Коротко
Що ламається
Гем — не лише частина гемоглобіну. Він входить до складу безлічі ферментів, і печінка виробляє його постійно. Збирається гем ланцюжком із восьми кроків, кожен зі своїм ферментом.
При гострій печінковій порфірії один із кроків працює погано. Здавалося б, біда в нестачі готового гему — але головна біда в іншому.
Готовий гем за принципом зворотного зв'язку гальмує перший фермент ланцюжка, ALAS1: досить, більше не треба. Коли гему бракує, гальмо слабшає, і перший фермент розганяється. Ланцюжок починає працювати швидше, але впирається в поломку — і перед нею накопичуються незавершені заготовки.
Дві з них отруйні для нервової системи: амінолевулінова кислота і порфобіліноген. Саме вони, а не нестача гему, дають клінічну картину.
Виходить хибне коло, і воно пояснює, чому напади провокуються речами, які змушують печінку виробляти більше гему: деякими ліками, алкоголем, голодуванням, інфекціями, гормональними коливаннями циклу.
Який вигляд має напад
▸Жорстокий біль у животі — головне й найчастіше; обстеження при цьому не знаходить хірургічної причини, і хворого нерідко встигають прооперувати «про всяк випадок»; ▸нудота і блювання, затримка випорожнень; ▸прискорений пульс і підвищення тиску; ▸слабкість у руках і ногах — іноді до паралічу, бо страждають периферичні нерви; ▸судоми, тривога, сплутаність свідомості — за тяжкого перебігу; ▸потемніння сечі на світлі.
Напад триває днями і часто потребує госпіталізації. До встановлення діагнозу таких пацієнтів роками лікують від чого завгодно: від гастриту до соматоформного розладу.
Засіб обриву нападу відомий — гемін внутрішньовенно: готовий гем відновлює зворотний зв'язок і гасить розігнаний перший фермент. Але це гасіння пожежі. Між нападами лишалися тільки заборони: уникати провокаторів, не голодувати, стежити за ліками.
Ідея: тримати перший фермент приглушеним постійно
Якщо проблема в тому, що перший фермент розігнався, — можна утримувати його приглушеним увесь час, а не лише в момент нападу.
Гівосиран — мала інтерферувальна РНК. Вона знаходить у клітинах печінки робочу копію гена ALAS1 і позначає її на знищення. Ферменту виробляється менше, ланцюжок іде повільніше, і токсичні заготовки не встигають накопичуватися.
Зверніть увагу на влаштування: препарат не намагається полагодити зламаний крок ланцюжка. Він перекриває кран вище поломки. Точно той самий хід застосований при первинній гіпероксалурії — там лумасиран глушить справний фермент, що стоїть вище дефектного. Прийом один, хвороби різні.
Що показало дослідження ENVISION
Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження третьої фази: 94 пацієнти із симптомною гострою печінковою порфірією, 48 на гівосиран і 46 на плацебо, ін'єкції раз на місяць протягом пів року.
Первинною точкою була річна частота складених нападів у пацієнтів із гострою переміжною порфірією — найчастішим різновидом хвороби. Складеним нападом вважався такий, що призвів до госпіталізації, до термінового візиту по допомогу або до введення геміну вдома: тобто враховувалися події, які реально змінювали життя, а не будь-яке нездужання.
| ENVISION, 6 місяців | Гівосиран | Плацебо |
|---|---|---|
| Річна частота нападів | *3,2* | 12,5 |
| Зниження | *на 74%* (p<0,001) | — |
| Амінолевулінова кислота і порфобіліноген у сечі | Знизилися | — |
| Дні застосування геміну | Менше | — |
| Щоденні оцінки болю | Краще | — |
Небажані явища, що траплялися частіше на препараті: підвищення печінкових ферментів, зміни креатиніну й розрахункової швидкості фільтрації, реакції в місці уколу.
Три роки спостереження
Дослідження продовжили у відкритому режимі, перевівши на препарат і групу плацебо; загалом у продовженні брали участь 93 особи.
| До 36 місяця | Безперервний гівосиран | Переведені з плацебо |
|---|---|---|
| Пацієнти без жодного нападу | *86%* | *92%* |
| Річні дні застосування геміну | Медіана 0,0–0,4 | Знизилися з *16,2 до 0,4* |
| Фізичний компонент якості життя (SF-12) | +8,6 | +9,4 |
| Психічний компонент (SF-12) | +8,1 | +3,2 |
| Загальна оцінка здоров'я (EQ-5D) | +18,9 | +9,9 |
Медіана річної частоти нападів на препараті становила 0,4 — тобто менше ніж один напад на рік замість десятка.
Рядок про гемін говорить про клінічну цінність більше, ніж відсотки: у переведених із плацебо кількість днів, коли треба було екстрено вводити гемін, упала з шістнадцяти на рік майже до нуля.
Чим платять
Список застережень тут помітно довший, ніж у споріднених препаратів, і кожен пункт потребує дії.
▸Анафілаксія. Траплялася менш ніж в одного відсотка, але саме тому препарат вводить медпрацівник, маючи під рукою засоби невідкладної допомоги. Тяжка гіперчутливість до препарату — єдине формальне протипоказання. ▸Ураження печінки. Печінкові проби перевіряють вихідно і періодично; за тяжкого чи клінічно значущого підвищення лікування переривають, а при відновленні знижують дозу до 1,25 мг/кг із можливим поверненням до повної. ▸Нирки. Описані зміни креатиніну й розрахункової швидкості фільтрації — функцію нирок відстежують. ▸Реакції в місці уколу, зокрема поворотні — коли реакція спалахує на місці попередньої ін'єкції. ▸Підвищення гомоцистеїну. Його вимірюють до початку і стежать у динаміці; за зростання обговорюють приймання вітаміну B6. ▸Панкреатит. За сильного болю у верхній частині живота його треба активно виключати, а не списувати на черговий напад порфірії — помилка тут особливо ймовірна, адже біль у животі і є головним симптомом хвороби.
Кому не підходить
▸Дітям і підліткам — показання обмежене дорослими. ▸За тяжкої гіперчутливості до гівосирану — формальне протипоказання. ▸Як засіб обриву нападу — розпочатий напад лікують геміном, препарат працює на запобігання. ▸Як заміна обережності — уникати провокуючих ліків, не голодувати і стежити за циклом як і раніше необхідно.
Чого поки що сказати не можна
▸Віддалені ускладнення не вивчалися. За цієї хвороби з часом зростають ризики ураження нирок і раку печінки; чи впливає на них зниження рівня заготовок, дослідження не показали. ▸Хронічні скарги між нападами поліпшувалися, але первинною точкою була саме частота нападів; наскільки минає фоновий біль і нейропатія — питання відкрите. ▸Значення зростання гомоцистеїну неясне. Показник підвищується закономірно, але чим це загрожує за багаторічного приймання, невідомо. ▸Спостереження — три роки, а лікування передбачається довічним. ▸Група невелика: 94 учасники в основному дослідженні, 93 у продовженні.
Підсумок
▸Перший препарат для запобігання нападам, а не для їх обриву. ▸Глушить перший фермент ланцюжка ALAS1 — перекриває кран вище поломки, замість того щоб лагодити зламаний крок. ▸Нападів на 74% менше за пів року подвійного сліпого порівняння: 3,2 проти 12,5 на рік. ▸За три роки без жодного нападу обійшлися 86–92% пацієнтів, а дні екстреного геміну впали з 16,2 до 0,4 на рік. ▸Потребує спостереження: печінка, нирки, гомоцистеїн, настороженість до панкреатиту. ▸Обережність із провокаторами лишається — препарат знижує ризик, але не скасовує правил життя з порфірією.
Розібрати свій випадок — чи підтверджений діагноз аналізом сечі на порфобіліноген і генетично, і чи є показання до профілактики — можна на консультації; замовити препарат — тут.
Джерела
1. Balwani M, et al. Phase 3 Trial of RNAi Therapeutic Givosiran for Acute Intermittent Porphyria. N Engl J Med. 2020;382(24):2289–2301. PMID 32521132
2. Kuter DJ, et al. Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: Final results of the randomized phase III ENVISION trial. J Hepatol. 2023;79(5):1150–1158. PMID 37479139
3. Ventura P, et al. Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: 24-month interim analysis of the randomized phase 3 ENVISION study. Liver Int. 2022;42(1):161–172. PMID 34717041
4. GIVLAARI (гівосиран) — інструкція із застосування (US Prescribing Information), Alnylam Pharmaceuticals, Inc.
Ключові факти
- Гівосиран (торгова назва Givlaari, Alnylam Pharmaceuticals) схвалений FDA в листопаді 2019 року для лікування дорослих із гострою печінковою порфірією.
- Гостра печінкова порфірія — група спадкових хвороб, за яких збирання гему в печінці йде з поломкою, і замість готового гему накопичуються його незавершені заготовки.
- Дві такі заготовки — амінолевулінова кислота і порфобіліноген — токсичні для нервової системи; саме з ними пов'язані напади й хронічні скарги.
- Напад має вигляд жорстокого болю в животі без хірургічної причини, до якого додаються блювання, прискорений пульс, підвищення тиску, слабкість у кінцівках, судоми, сплутаність свідомості й темна сеча.
- Гівосиран — мала інтерферувальна РНК: вона глушить у клітинах печінки ген ALAS1, найперший фермент ланцюжка, і виробництво заготовок падає.
- У дослідженні ENVISION у пацієнтів із гострою переміжною порфірією річна частота нападів становила 3,2 проти 12,5 на плацебо — на 74% менше (p<0,001).
- Знизилися також рівні амінолевулінової кислоти й порфобіліногену в сечі, кількість днів застосування геміну та добові оцінки болю.
- До кінця трирічного спостереження нападів не було зовсім у 86% пацієнтів безперервної групи і в 92% переведених із плацебо, а дні застосування геміну впали з 16,2 до 0,4 на рік.
- Препарат вводить медпрацівник підшкірно раз на місяць у дозі 2,5 мг/кг; за значущого підвищення печінкових проб дозу знижують до 1,25 мг/кг.
- Рамкового попередження немає, але є шість застережень: анафілаксія, ураження печінки, зміни функції нирок, реакції в місці уколу, зростання рівня гомоцистеїну і панкреатит.
