Коротко
Что ломается
Гем — не только часть гемоглобина. Он входит в состав множества ферментов, и печень производит его постоянно. Собирается гем цепочкой из восьми шагов, каждый со своим ферментом.
При острой печёночной порфирии один из шагов работает плохо. Казалось бы, беда в нехватке готового гема — но главная беда в другом.
Готовый гем по принципу обратной связи тормозит первый фермент цепочки, ALAS1: хватит, больше не надо. Когда гема не хватает, тормоз ослабевает, и первый фермент разгоняется. Цепочка начинает работать быстрее, но упирается в поломку — и перед ней копятся незавершённые заготовки.
Две из них ядовиты для нервной системы: аминолевулиновая кислота и порфобилиноген. Именно они, а не нехватка гема, дают клиническую картину.
Получается порочный круг, и он объясняет, почему приступы провоцируются вещами, которые заставляют печень производить больше гема: некоторыми лекарствами, алкоголем, голоданием, инфекциями, гормональными колебаниями цикла.
Как выглядит приступ
▸Жестокая боль в животе — главное и самое частое; обследование при этом не находит хирургической причины, и больного нередко успевают прооперировать «на всякий случай»; ▸тошнота и рвота, задержка стула; ▸учащённый пульс и повышение давления; ▸слабость в руках и ногах — иногда до паралича, потому что страдают периферические нервы; ▸судороги, тревога, спутанность сознания — при тяжёлом течении; ▸потемнение мочи на свету.
Приступ длится днями и часто требует госпитализации. До постановки диагноза таких пациентов годами лечат от чего угодно: от гастрита до соматоформного расстройства.
Средство обрыва приступа известно — гемин внутривенно: готовый гем восстанавливает обратную связь и гасит разогнавшийся первый фермент. Но это тушение пожара. Между приступами оставались только запреты: избегать провокаторов, не голодать, следить за лекарствами.
Идея: держать первый фермент приглушённым постоянно
Если проблема в том, что первый фермент разогнался, — можно удерживать его приглушённым всё время, а не только в момент приступа.
Гивосиран — малая интерферирующая РНК. Она находит в клетках печени рабочую копию гена ALAS1 и помечает её на уничтожение. Фермента производится меньше, цепочка идёт медленнее, и токсичные заготовки не успевают накапливаться.
Обратите внимание на устройство: препарат не пытается починить сломанный шаг цепочки. Он перекрывает кран выше поломки. Точно тот же ход применён при первичной гипероксалурии — там лумасиран глушит исправный фермент, стоящий выше дефектного. Приём один, болезни разные.
Что показало исследование ENVISION
Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование третьей фазы: 94 пациента с симптомной острой печёночной порфирией, 48 на гивосиран и 46 на плацебо, инъекции раз в месяц в течение полугода.
Первичной точкой была годовая частота составных приступов у пациентов с острой перемежающейся порфирией — самой частой разновидностью болезни. Составным приступом считался такой, который привёл к госпитализации, к срочному визиту за помощью или к введению гемина на дому: то есть учитывались события, реально менявшие жизнь, а не любое недомогание.
| ENVISION, 6 месяцев | Гивосиран | Плацебо |
|---|---|---|
| Годовая частота приступов | *3,2* | 12,5 |
| Снижение | *на 74%* (p<0,001) | — |
| Аминолевулиновая кислота и порфобилиноген в моче | Снизились | — |
| Дни применения гемина | Меньше | — |
| Ежедневные оценки боли | Лучше | — |
Нежелательные явления, встречавшиеся чаще на препарате: повышение печёночных ферментов, изменения креатинина и расчётной скорости фильтрации, реакции в месте укола.
Три года наблюдения
Исследование продолжили в открытом режиме, переведя на препарат и группу плацебо; всего в продолжении участвовали 93 человека.
| К 36 месяцу | Непрерывный гивосиран | Переведённые с плацебо |
|---|---|---|
| Пациенты без единого приступа | *86%* | *92%* |
| Годовые дни применения гемина | Медиана 0,0–0,4 | Снизились с *16,2 до 0,4* |
| Физический компонент качества жизни (SF-12) | +8,6 | +9,4 |
| Психический компонент (SF-12) | +8,1 | +3,2 |
| Общая оценка здоровья (EQ-5D) | +18,9 | +9,9 |
Медиана годовой частоты приступов на препарате составила 0,4 — то есть меньше одного приступа в год вместо десятка.
Строка про гемин говорит о клинической ценности больше, чем проценты: у переведённых с плацебо число дней, когда нужно было экстренно вводить гемин, упало с шестнадцати в год почти до нуля.
Чем платят
Список предостережений здесь заметно длиннее, чем у родственных препаратов, и каждый пункт требует действия.
▸Анафилаксия. Встречалась менее чем у одного процента, но именно поэтому препарат вводит медработник, имея под рукой средства неотложной помощи. Тяжёлая гиперчувствительность к препарату — единственное формальное противопоказание. ▸Поражение печени. Печёночные пробы проверяют исходно и периодически; при тяжёлом или клинически значимом повышении лечение прерывают, а при возобновлении снижают дозу до 1,25 мг/кг с возможным возвратом к полной. ▸Почки. Описаны изменения креатинина и расчётной скорости фильтрации — функцию почек отслеживают. ▸Реакции в месте укола, в том числе возвратные — когда реакция вспыхивает на месте прежней инъекции. ▸Повышение гомоцистеина. Его измеряют до начала и следят в динамике; при росте обсуждают приём витамина B6. ▸Панкреатит. При сильной боли в верхней части живота его нужно активно исключать, а не списывать на очередной приступ порфирии — ошибка здесь особенно вероятна, ведь боль в животе и есть главный симптом болезни.
Кому не подходит
▸Детям и подросткам — показание ограничено взрослыми. ▸При тяжёлой гиперчувствительности к гивосирану — формальное противопоказание. ▸Как средство обрыва приступа — начавшийся приступ лечат гемином, препарат работает на предотвращение. ▸Как замена осторожности — избегать провоцирующих лекарств, не голодать и следить за циклом по-прежнему необходимо.
Чего пока сказать нельзя
▸Отдалённые осложнения не изучались. При этой болезни со временем растут риски поражения почек и рака печени; влияет ли на них снижение уровня заготовок, исследования не показали. ▸Хронические жалобы между приступами улучшались, но первичной точкой была именно частота приступов; насколько уходит фоновая боль и нейропатия — вопрос открытый. ▸Значение роста гомоцистеина неясно. Показатель повышается закономерно, но чем это грозит при многолетнем приёме, неизвестно. ▸Наблюдение — три года, а лечение предполагается пожизненным. ▸Группа небольшая: 94 участника в основном исследовании, 93 в продолжении.
Итог
▸Первый препарат для предотвращения приступов, а не для их обрыва. ▸Глушит первый фермент цепочки ALAS1 — перекрывает кран выше поломки, вместо того чтобы чинить сломанный шаг. ▸Приступов на 74% меньше за полгода двойного слепого сравнения: 3,2 против 12,5 в год. ▸За три года без единого приступа обошлись 86–92% пациентов, а дни экстренного гемина упали с 16,2 до 0,4 в год. ▸Требует наблюдения: печень, почки, гомоцистеин, настороженность к панкреатиту. ▸Осторожность с провокаторами остаётся — препарат снижает риск, но не отменяет правил жизни с порфирией.
Разобрать свой случай — подтверждён ли диагноз анализом мочи на порфобилиноген и генетически, и есть ли показание к профилактике — можно на консультации; заказать препарат — здесь.
Источники
1. Balwani M, et al. Phase 3 Trial of RNAi Therapeutic Givosiran for Acute Intermittent Porphyria. N Engl J Med. 2020;382(24):2289–2301. PMID 32521132
2. Kuter DJ, et al. Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: Final results of the randomized phase III ENVISION trial. J Hepatol. 2023;79(5):1150–1158. PMID 37479139
3. Ventura P, et al. Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: 24-month interim analysis of the randomized phase 3 ENVISION study. Liver Int. 2022;42(1):161–172. PMID 34717041
4. GIVLAARI (givosiran) — инструкция по применению (US Prescribing Information), Alnylam Pharmaceuticals, Inc.
Ключевые факты
- Гивосиран (торговое название Givlaari, Alnylam Pharmaceuticals) одобрен FDA в ноябре 2019 года для лечения взрослых с острой печёночной порфирией.
- Острая печёночная порфирия — группа наследственных болезней, при которых сборка гема в печени идёт с поломкой, и вместо готового гема накапливаются его незавершённые заготовки.
- Две такие заготовки — аминолевулиновая кислота и порфобилиноген — токсичны для нервной системы; именно с ними связаны приступы и хронические жалобы.
- Приступ выглядит как жестокая боль в животе без хирургической причины, к которой добавляются рвота, учащённый пульс, повышение давления, слабость в конечностях, судороги, спутанность сознания и тёмная моча.
- Гивосиран — малая интерферирующая РНК: она глушит в клетках печени ген ALAS1, самый первый фермент цепочки, и производство заготовок падает.
- В исследовании ENVISION у пациентов с острой перемежающейся порфирией годовая частота приступов составила 3,2 против 12,5 на плацебо — на 74% меньше (p<0,001).
- Снизились также уровни аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена в моче, число дней применения гемина и суточные оценки боли.
- К концу трёхлетнего наблюдения приступов не было вовсе у 86% пациентов непрерывной группы и у 92% переведённых с плацебо, а дни применения гемина упали с 16,2 до 0,4 в год.
- Препарат вводит медработник подкожно раз в месяц в дозе 2,5 мг/кг; при значимом повышении печёночных проб дозу снижают до 1,25 мг/кг.
- Рамочного предупреждения нет, но есть шесть предостережений: анафилаксия, поражение печени, изменения функции почек, реакции в месте укола, рост уровня гомоцистеина и панкреатит.
