в картинках и двух словах
Что это и зачем
Гивосиран — укол раз в месяц для взрослых с острой печёночной порфирией. Это редкая наследственная болезнь с тяжёлыми приступами.
- Он не лечит начавшийся приступ, а помогает приступам не начинаться
- Его назначают взрослым с подтверждённой болезнью и повторными приступами
Что ломается в печени
Печень всё время собирает гем — вещество, которое входит в красный белок крови и во многие рабочие белки. Сборка идёт цепочкой из восьми шагов, и при этой болезни один шаг работает плохо.
- Готового гема мало — и первый шаг цепочки работает быстрее
- Перед поломкой копятся недоделанные заготовки
- Две из них ядовиты для нервов — именно они дают приступы
Как выглядит приступ
Главное — очень сильная боль в животе. Обследование при этом не находит причины для операции.
- Тошнота, рвота, задержка стула, частый пульс, высокое давление
- Слабость в руках и ногах, иногда до паралича; при тяжёлом приступе — судороги, спутанность
- Моча темнеет на свету. Приступ длится днями и часто требует больницы
Что запускает приступ
Приступ запускают вещи, которые заставляют печень делать больше гема.
- Некоторые лекарства и алкоголь
- Голод, инфекции, гормональные колебания цикла
- С уколом эти правила остаются: не голодать, следить за лекарствами и циклом
Как работает укол
Укол постоянно приглушает самый первый шаг цепочки в печени. Заготовки не успевают копиться, и приступы случаются намного реже.
- Он не чинит сломанный шаг, а перекрывает кран выше поломки
- Начавшийся приступ обрывают другим лекарством — гемином в вену
- Гемин и гивосиран не заменяют друг друга
Что показали исследования
Это первое лекарство, которое предотвращает приступы, а не обрывает их.
- На уколе приступов стало намного меньше, чем на пустышке
- Реже был нужен гемин, меньше ядовитых заготовок в моче, слабее боль
- К концу трёх лет наблюдения у большинства приступов не было совсем
Проверяли на людях. Проверяли на людях с этой болезнью: полгода сравнения с пустышкой, а всего наблюдали три года.
Как делают укол
Укол под кожу раз в месяц делает медработник. Рядом должны быть средства помощи на случай сильной аллергии.
- Доза зависит от веса: 2,5 мг на каждый килограмм
- Пропустили укол — сделайте как можно скорее, а дальше раз в месяц от этой даты
- Если печёночные анализы сильно выросли, лечение прерывают, а потом дозу снижают
За чем следят на лечении
У препарата есть возможные побочные эффекты, поэтому на лечении регулярно сдают анализы.
- Печёночные анализы — до начала и регулярно; работу почек тоже проверяют
- Гомоцистеин — вещество в крови; если он растёт, обсуждают витамин B6
- На месте укола бывает реакция, иногда снова на месте прежнего укола
Важно. Сильная боль в верхней части живота — повод проверить поджелудочную железу, а не списывать боль на очередной приступ.
Кому сначала к врачу
Решение об уколе принимают с врачом: он проверит, подтверждён ли диагноз анализом мочи и генетически, и нужна ли защита от приступов.
- Детям и подросткам препарат не назначают — он только для взрослых
- Была сильная аллергия на гивосиран — его нельзя
- Начавшийся приступ лечат гемином в вену, а не этим уколом
Если одной фразой
Гивосиран — укол раз в месяц, на котором приступов острой печёночной порфирии становится намного меньше. На лечении нужны анализы, а осторожность с провокаторами остаётся.
Коротко
Что ломается
Гем — не только часть гемоглобина. Он входит в состав множества ферментов, и печень производит его постоянно. Собирается гем цепочкой из восьми шагов, каждый со своим ферментом.
При острой печёночной порфирии один из шагов работает плохо. Казалось бы, беда в нехватке готового гема — но главная беда в другом.
Готовый гем по принципу обратной связи тормозит первый фермент цепочки, ALAS1: хватит, больше не надо. Когда гема не хватает, тормоз ослабевает, и первый фермент разгоняется. Цепочка начинает работать быстрее, но упирается в поломку — и перед ней копятся незавершённые заготовки.
Две из них ядовиты для нервной системы: аминолевулиновая кислота и порфобилиноген. Именно они, а не нехватка гема, дают клиническую картину.
Получается порочный круг, и он объясняет, почему приступы провоцируются вещами, которые заставляют печень производить больше гема: некоторыми лекарствами, алкоголем, голоданием, инфекциями, гормональными колебаниями цикла.
Как выглядит приступ
▸Жестокая боль в животе — главное и самое частое; обследование при этом не находит хирургической причины, и больного нередко успевают прооперировать «на всякий случай»; ▸тошнота и рвота, задержка стула; ▸учащённый пульс и повышение давления; ▸слабость в руках и ногах — иногда до паралича, потому что страдают периферические нервы; ▸судороги, тревога, спутанность сознания — при тяжёлом течении; ▸потемнение мочи на свету.
Приступ длится днями и часто требует госпитализации. До постановки диагноза таких пациентов годами лечат от чего угодно: от гастрита до соматоформного расстройства.
Средство обрыва приступа известно — гемин внутривенно: готовый гем восстанавливает обратную связь и гасит разогнавшийся первый фермент. Но это тушение пожара. Между приступами оставались только запреты: избегать провокаторов, не голодать, следить за лекарствами.
Идея: держать первый фермент приглушённым постоянно
Если проблема в том, что первый фермент разогнался, — можно удерживать его приглушённым всё время, а не только в момент приступа.
Гивосиран — малая интерферирующая РНК. Она находит в клетках печени рабочую копию гена ALAS1 и помечает её на уничтожение. Фермента производится меньше, цепочка идёт медленнее, и токсичные заготовки не успевают накапливаться.
Обратите внимание на устройство: препарат не пытается починить сломанный шаг цепочки. Он перекрывает кран выше поломки. Точно тот же ход применён при первичной гипероксалурии — там лумасиран глушит исправный фермент, стоящий выше дефектного. Приём один, болезни разные.
Что показало исследование ENVISION
Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование третьей фазы: 94 пациента с симптомной острой печёночной порфирией, 48 на гивосиран и 46 на плацебо, инъекции раз в месяц в течение полугода.
Первичной точкой была годовая частота составных приступов у пациентов с острой перемежающейся порфирией — самой частой разновидностью болезни. Составным приступом считался такой, который привёл к госпитализации, к срочному визиту за помощью или к введению гемина на дому: то есть учитывались события, реально менявшие жизнь, а не любое недомогание.
| ENVISION, 6 месяцев | Гивосиран | Плацебо |
|---|---|---|
| Годовая частота приступов | 3,2 | 12,5 |
| Снижение | на 74% (p<0,001) | — |
| Аминолевулиновая кислота и порфобилиноген в моче | Снизились | — |
| Дни применения гемина | Меньше | — |
| Ежедневные оценки боли | Лучше | — |
Нежелательные явления, встречавшиеся чаще на препарате: повышение печёночных ферментов, изменения креатинина и расчётной скорости фильтрации, реакции в месте укола.
Три года наблюдения
Исследование продолжили в открытом режиме, переведя на препарат и группу плацебо; всего в продолжении участвовали 93 человека.
| К 36 месяцу | Непрерывный гивосиран | Переведённые с плацебо |
|---|---|---|
| Пациенты без единого приступа | 86% | 92% |
| Годовые дни применения гемина | Медиана 0,0–0,4 | Снизились с 16,2 до 0,4 |
| Физический компонент качества жизни (SF-12) | +8,6 | +9,4 |
| Психический компонент (SF-12) | +8,1 | +3,2 |
| Общая оценка здоровья (EQ-5D) | +18,9 | +9,9 |
Медиана годовой частоты приступов на препарате составила 0,4 — то есть меньше одного приступа в год вместо десятка.
Строка про гемин говорит о клинической ценности больше, чем проценты: у переведённых с плацебо число дней, когда нужно было экстренно вводить гемин, упало с шестнадцати в год почти до нуля.
Чем платят
Список предостережений здесь заметно длиннее, чем у родственных препаратов, и каждый пункт требует действия.
▸Анафилаксия. Встречалась менее чем у одного процента, но именно поэтому препарат вводит медработник, имея под рукой средства неотложной помощи. Тяжёлая гиперчувствительность к препарату — единственное формальное противопоказание. ▸Поражение печени. Печёночные пробы проверяют исходно и периодически; при тяжёлом или клинически значимом повышении лечение прерывают, а при возобновлении снижают дозу до 1,25 мг/кг с возможным возвратом к полной. ▸Почки. Описаны изменения креатинина и расчётной скорости фильтрации — функцию почек отслеживают. ▸Реакции в месте укола, в том числе возвратные — когда реакция вспыхивает на месте прежней инъекции. ▸Повышение гомоцистеина. Его измеряют до начала и следят в динамике; при росте обсуждают приём витамина B6. ▸Панкреатит. При сильной боли в верхней части живота его нужно активно исключать, а не списывать на очередной приступ порфирии — ошибка здесь особенно вероятна, ведь боль в животе и есть главный симптом болезни.
Кому не подходит
▸Детям и подросткам — показание ограничено взрослыми. ▸При тяжёлой гиперчувствительности к гивосирану — формальное противопоказание. ▸Как средство обрыва приступа — начавшийся приступ лечат гемином, препарат работает на предотвращение. ▸Как замена осторожности — избегать провоцирующих лекарств, не голодать и следить за циклом по-прежнему необходимо.
Чего пока сказать нельзя
▸Отдалённые осложнения не изучались. При этой болезни со временем растут риски поражения почек и рака печени; влияет ли на них снижение уровня заготовок, исследования не показали. ▸Хронические жалобы между приступами улучшались, но первичной точкой была именно частота приступов; насколько уходит фоновая боль и нейропатия — вопрос открытый. ▸Значение роста гомоцистеина неясно. Показатель повышается закономерно, но чем это грозит при многолетнем приёме, неизвестно. ▸Наблюдение — три года, а лечение предполагается пожизненным. ▸Группа небольшая: 94 участника в основном исследовании, 93 в продолжении.
Итог
▸Первый препарат для предотвращения приступов, а не для их обрыва. ▸Глушит первый фермент цепочки ALAS1 — перекрывает кран выше поломки, вместо того чтобы чинить сломанный шаг. ▸Приступов на 74% меньше за полгода двойного слепого сравнения: 3,2 против 12,5 в год. ▸За три года без единого приступа обошлись 86–92% пациентов, а дни экстренного гемина упали с 16,2 до 0,4 в год. ▸Требует наблюдения: печень, почки, гомоцистеин, настороженность к панкреатиту. ▸Осторожность с провокаторами остаётся — препарат снижает риск, но не отменяет правил жизни с порфирией.
Разобрать свой случай — подтверждён ли диагноз анализом мочи на порфобилиноген и генетически, и есть ли показание к профилактике — можно на консультации; заказать препарат — здесь.
Источники
1. Balwani M, et al. Phase 3 Trial of RNAi Therapeutic Givosiran for Acute Intermittent Porphyria. N Engl J Med. 2020;382(24):2289–2301. PMID 32521132
2. Kuter DJ, et al. Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: Final results of the randomized phase III ENVISION trial. J Hepatol. 2023;79(5):1150–1158. PMID 37479139
3. Ventura P, et al. Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: 24-month interim analysis of the randomized phase 3 ENVISION study. Liver Int. 2022;42(1):161–172. PMID 34717041
4. GIVLAARI (givosiran) — инструкция по применению (US Prescribing Information), Alnylam Pharmaceuticals, Inc.
Ключевые факты
- Гивосиран (торговое название Givlaari, Alnylam Pharmaceuticals) одобрен FDA в ноябре 2019 года для лечения взрослых с острой печёночной порфирией.
- Острая печёночная порфирия — группа наследственных болезней, при которых сборка гема в печени идёт с поломкой, и вместо готового гема накапливаются его незавершённые заготовки.
- Две такие заготовки — аминолевулиновая кислота и порфобилиноген — токсичны для нервной системы; именно с ними связаны приступы и хронические жалобы.
- Приступ выглядит как жестокая боль в животе без хирургической причины, к которой добавляются рвота, учащённый пульс, повышение давления, слабость в конечностях, судороги, спутанность сознания и тёмная моча.
- Гивосиран — малая интерферирующая РНК: она глушит в клетках печени ген ALAS1, самый первый фермент цепочки, и производство заготовок падает.
- В исследовании ENVISION у пациентов с острой перемежающейся порфирией годовая частота приступов составила 3,2 против 12,5 на плацебо — на 74% меньше (p<0,001).
- Снизились также уровни аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена в моче, число дней применения гемина и суточные оценки боли.
- К концу трёхлетнего наблюдения приступов не было вовсе у 86% пациентов непрерывной группы и у 92% переведённых с плацебо, а дни применения гемина упали с 16,2 до 0,4 в год.
- Препарат вводит медработник подкожно раз в месяц в дозе 2,5 мг/кг; при значимом повышении печёночных проб дозу снижают до 1,25 мг/кг.
- Рамочного предупреждения нет, но есть шесть предостережений: анафилаксия, поражение печени, изменения функции почек, реакции в месте укола, рост уровня гомоцистеина и панкреатит.
