Норми ТТГ при вагітності: цілі по триместрах і тактика

Головне

Вагітності потрібні свої норми ТТГ, і орієнтири ATA 2017 (PMID 28056690) допомагають знизити ризики для матері та плода. ТТГ — у мОд/л (те саме, що мкОд/мл).

🌀

Чому норми інші: фізіологія щитоподібної залози у вагітності

▸hCG імітує ТТГ — у 1 триместрі хоріонічний гонадотропін має структурну гомологію з тиреотропіном і безпосередньо стимулює ЩЗ через рецептор ТТГ. Фізіологічно це призводить до зниження ТТГ на піку hCG (8–14 тижнів) — феномен описаний Glinoer (PMID 9183570). ▸Естрогени підвищують TBG — тироксин-зв’язуючий глобулін збільшується у 1,5–2 рази. Зростає загальний T4, а вільний fT4 залишається відносно стабільним. ▸Потреба у йоді зростає на 50% — за рахунок ниркового кліренсу та потреб плода. ▸Плід залежить від матері до 18–20 тижнів — власна ЩЗ дитини починає функціонувати лише у другій половині вагітності.

З цієї фізіології випливає ключовий клінічний принцип: верхня межа ТТГ у вагітності нижча, ніж у невагітних.

🌀

Цільові ТТГ по триместрах

Згідно з Guideline ATA 2017 (Alexander et al., PMID 28056690), норма і ціль лікування — не одне й те саме:

▸Норма під час вагітності — за інтервалами для вагітних, які надає ваша лабораторія (або лабораторія зі схожою популяцією і тим самим методом) ▸Якщо таких норм немає — верхня межа близько 4,0 мОд/л; для більшості методів це приблизно на 0,5 мОд/л нижче за верхню межу поза вагітністю ▸Планування вагітності на L-тироксині — ТТГ від нижньої межі норми до 2,5 мОд/л ▸Вагітність на L-тироксині — нижня половина норми для вагітних; якщо її немає — < 2,5 мОд/л

За позитивних АТ-ТПО поріг для рішення про лікування нижчий: при ТТГ понад 2,5 мОд/л L-тироксин може розглядатися, при ТТГ вище за норму для вагітних — рекомендований (ATA 2017, рек. 29). Це пов’язано з тим, що у носіїв АТ-ТПО функціональний резерв ЩЗ знижений, і за того ж ТТГ вони гірше відповідають на зростаючі потреби вагітності.

Приймати норму поза вагітністю із загального бланка за норму вагітної — помилка. Протилежна помилка — вважати гіпотиреозом у будь-якої вагітної ТТГ 2,5–4,0 мОд/л: 2,5 — ціль для тих, хто лікується, а не межа норми.

🌀

Коли призначати L-тироксин

Тактика ініціації замісної терапії у вагітності (ATA 2017, рек. 27–29; при ТТГ > 2,5 мОд/л спочатку визначають АТ-ТПО):

▸Маніфестний гіпотиреоз (ТТГ вище за норму для вагітних + знижений fT4) — лікування обов’язкове. Починати без зволікання, дозу підбирає лікар. ▸ТТГ > 10 мОд/л — L-тироксин рекомендований навіть за нормального fT4 і негативних АТ-ТПО. ▸ТТГ вище за норму для вагітних + АТ-ТПО позитивні — L-тироксин рекомендований. ▸ТТГ вище за норму для вагітних, але < 10 мОд/л + АТ-ТПО негативні — L-тироксин може розглядатися (слабка рекомендація). ▸ТТГ від 2,5 мОд/л до верхньої межі норми + АТ-ТПО позитивні — L-тироксин може розглядатися (слабка рекомендація); рішення індивідуальне, з урахуванням акушерського анамнезу.

Якщо показання до лікування є, починати його варто одразу. Чекати «можливо мине» — це не клінічна тактика.

🌀

Навіщо виявляти й лікувати гіпотиреоз

Некомпенсований гіпотиреоз під час вагітності пов’язаний із збільшенням частоти:

▸Самовільного переривання вагітності — ризик підвищений ▸Гестаційного цукрового діабету ▸Артеріальної гіпертензії та прееклампсії ▸Передчасних пологів ▸Відшарування плаценти ▸Післяпологової кровотечі ▸Зниження когнітивного розвитку дитини — за тяжкого некомпенсованого гіпотиреозу у 2 триместрі діти демонстрували IQ на 7 пунктів нижчий за однолітків (Haddow et al., PMID 10451459)

Це та доказова база, заради якої ATA 2017 рекомендує виявляти й лікувати гіпотиреоз у вагітності.

🌀

АТ-ТПО та фертильність: окремий ризик навіть за нормального ТТГ

Позитивні АТ-ТПО за нормального ТТГ — це самостійний фактор ризику:

▸Невдач ЕКЗ — зниження частоти імплантації та живонародження ▸Післяпологового тиреоїдиту — розвивається у 33–50% жінок з антитілами в 1 триместрі (ATA 2017)

ATA 2017 допускає L-тироксин 25–50 мкг за АТ-ТПО+ і нормального ТТГ у двох ситуаціях — викидні в минулому (рек. 14; Negro et al., PMID 16621910) та підготовка до ЕКЗ (рек. 21); це слабка рекомендація («може розглядатися»). Логіка лікування в цих ситуаціях — компенсувати знижений функціональний резерв ЩЗ до того, як він не впорається з навантаженням вагітності.

Детальніше про роль АТ-ТПО, селену та вітаміну D у зниженні антитіл — у статті Йод і щитоподібна залоза: п’ятиступеневий протокол.

🌀

Йод під час вагітності: норма і форма

Вагітній потрібно близько 250 мкг йоду на добу (ATA 2017, рек. 5; ВООЗ) — це сумарне споживання з їжею та добавками разом, а не доза таблетки.

▸Добавка 150 мкг йоду на добу у формі калію йодиду — у більшості регіонів ATA рекомендує її всім, хто планує вагітність або вагітна (рек. 6). Починати оптимально за 3 місяці до планованого зачаття. ▸Тим, хто вже приймає L-тироксин або лікується від гіпертиреозу, починати добавку йоду не потрібно (рек. 8). ▸НЕ ламінарія, НЕ Люголь — фітопрепарати та спиртові розчини дають неконтрольовані дози йоду (від 150 мкг до 6 мг/крапля) та ризик передозування з індукцією йод-залежного тиреоїдиту. Тривало отримувати понад 500 мкг йоду на добу під час вагітності ATA не рекомендує (рек. 10). ▸За автоімунного тиреоїдиту (АТ-ТПО+) — рекомендація ATA та сама: добавка 150 мкг на добу, носійство антитіл винятком не назване.

🌀

Повна панель: що і коли дивитися

Мінімальний набір лабораторних досліджень у вагітної з гіпотиреозом або АІТ:

▸На постановку діагнозу: ТТГ, fT4, АТ-ТПО, АТ-ТГ ▸При плануванні вагітності: + fT3, феритин, вітамін D, селен (якщо доступний), йод у сечі (за показаннями) ▸На тлі терапії L-тироксином і за АТ-ТПО+: ТТГ + fT4 приблизно кожні 4 тижні до середини вагітності та щонайменше раз близько 30 тижнів (ATA 2017, рек. 33) ▸Кому перевірити ТТГ на початку вагітності (ATA 2017): вік > 30 років, автоімунні хвороби щитоподібної залози в родині, АТ-ТПО+, цукровий діабет 1 типу, безпліддя або викидні в минулому, ІМТ ≥ 40, прийом аміодарону чи літію, проживання в регіоні з дефіцитом йоду

Доза L-тироксину при вагітності зазвичай збільшується на 25–30% від стартової за рахунок підвищених потреб (Abalovich et al., PMID 17948378). Якщо жінка завагітніла на вже підібраній дозі — збільшення часто потрібне вже з 5–6 тижня. ATA 2017 радить одразу після підтвердження вагітності збільшити дозу приблизно на 20–30% і повідомити лікаря; зручний спосіб — +2 добові дози на тиждень. У рандомізованому дослідженні THERAPY (48 жінок) таке збільшення одразу після підтвердження вагітності не дало ТТГ піднятися вище 5,0 мОд/л упродовж усього 1 триместру (Yassa et al., PMID 20463094).

Правила прийому L-тироксину:

▸Суворо натщесерце за 30–60 хвилин до сніданку ▸Не поєднувати з препаратами заліза, кальцію, мультивітамінами із залізом або кальцієм — вони знижують всмоктуваність; їх приймають не ближче ніж 4 години від таблетки ▸Запивати лише водою — не кавою, не молоком

Детальніше про дейодиназну систему та конверсію T4→T3, яка критична для ефективності замісної терапії, — у статті Конверсія T4→T3 і функціональний гіпотиреоз.

🌀

Контроль під час та після вагітності

▸До середини вагітності (~20 тижнів) — ТТГ + fT4 приблизно кожні 4 тижні. Це період максимальної чутливості до недокомпенсації. ▸Близько 30 тижнів — ще щонайменше одне визначення ТТГ (рек. 33). ▸Після пологів — доза L-тироксину повертається до догестаційної, контроль ТТГ приблизно через 6 тижнів (рек. 37). ▸Післяпологовий контроль — ТТГ через 3 та 6 місяців після пологів, особливо за АТ-ТПО+. ▸Грудне вигодовування — L-тироксин під час годування безпечний; метимазол до 20 мг/добу і PTU до 450 мг/добу сумісні з годуванням. ▸Йод під час годування — добавку 150 мкг на добу продовжують увесь період грудного вигодовування; на L-тироксині її починати не потрібно.

Післяпологовий тиреоїдит розвивається приблизно у 5% жінок (у різних дослідженнях — від 1 до 17%) у перший рік після пологів. Класичний трифазний перебіг (транзиторний тиреотоксикоз → гіпотиреоз → відновлення) буває приблизно у чверті, ще у чверті — лише тиреотоксична фаза, у половини — лише гіпотиреоз (ATA 2017; Stagnaro-Green, PMID 22312089). За АТ-ТПО в 1 триместрі післяпологовий тиреоїдит розвивається у 33–50% жінок, і частина таких епізодів трансформується у стійкий гіпотиреоз. Тиреостатики при післяпологовому тиреоїдиті не потрібні; у 10–20% жінок гіпотиреоз після нього залишається постійним.

🌀

Гіпертиреоз і хвороба Грейвса під час вагітності: окремий протокол

Гіпертиреоз під час вагітності — самостійна і небезпечніша клінічна ситуація, що потребує принципово іншої тактики. Поширеність маніфестного гіпертиреозу у вагітності — 0,1–0,4%, хвороба Грейвса відповідає приблизно за 85% випадків. Без лікування він пов’язаний із прееклампсією, серцевою недостатністю в матері, передчасними пологами та загибеллю плода (Cooper & Laurberg, PMID 24622372).

Діагностичні орієнтири:

▸ТТГ < 0,1 мОд/л + підвищений fT4 та/або fT3 — підозра на маніфестний тиреотоксикоз. Сам по собі ТТГ 0,05–0,3 мОд/л у 1 триместрі фізіологічний (ефект hCG, Glinoer, PMID 9183570), тому ізольовано низький ТТГ без підвищеного fT4 — не діагноз. Субклінічний гіпертиреоз (ТТГ знижений, fT4 у нормі) без симптомів і без TRAb не лікують. ▸TRAb (антитіла до рецептора ТТГ) — обов’язковий маркер. Позитивні TRAb підтверджують хворобу Грейвса і водночас є предиктором фетального/неонатального тиреотоксикозу, оскільки IgG проходить через плаценту. ATA 2017 рекомендує визначати TRAb на початку вагітності у жінок після радіойоду або тиреоїдектомії з приводу хвороби Грейвса та в тих, хто приймає тиреостатики; за підвищених TRAb або якщо тиреостатики потрібні до середини вагітності — повтор на 18–22 тижні. У ремісії після курсу тиреостатиків визначати TRAb під час вагітності не потрібно (рек. 52) (PMID 28056690). Материнські TRAb можуть зберігатися роками після операції або радіойоду; негативні TRAb у 2 триместрі означають низький ризик тиреотоксикозу в плода.

Тіонамідна терапія — двоетапна за триместрами:

▸До 16 тижнів — пропілтіоурацил (PTU) у стартовій дозі 100–450 мг/добу у 3 прийоми. Метимазол у 1 триместрі пов’язаний із тяжкими ембріопатіями (aplasia cutis, атрезія стравоходу/хоан, omphalocele) — ризик 2–4% проти < 0,3% для PTU. Смертність у першому триместрі від агранулоцитозу та гепатотоксичності у PTU вища, але ембріопатичний ризик метимазолу переважує. У данському дослідженні (817 093 дитини) вади розвитку після прийому на початку вагітності траплялися частіше і за метимазолу (ВШ 1,66), і за PTU (ВШ 1,41) (Andersen et al., PMID 24151287). ▸Після 16 тижнів — PTU або метимазол 5–20 мг/добу. PTU пов’язаний із рідкісним фульмінантним гепатитом матері (1:10 000), що потребує трансплантації печінки. Чи переводити з PTU на метимазол, вирішують індивідуально (рек. 47d): заміна може тимчасово погіршити контроль. Співвідношення доз метимазол : PTU — приблизно 1 : 20. ▸Цільовий fT4 — на верхній межі невагітної норми або трохи вище. ТТГ як мішень не використовується — він пригнічений hCG і не відображає контроль. Мінімальна доза тіонаміду, що утримує fT4, безпечніша для плода, ніж агресивне зниження.

Фетальний моніторинг при TRAb > 3× верхньої межі норми:

▸УЗД-оцінка фетальної щитоподібної залози (зоб, тахікардія > 170/хв, кістковий вік, IUGR) кожні 4 тижні з 2 триместру. ▸Неонатальний скринінг ТТГ + fT4 у перші 24–72 години життя — фетальний тиреотоксикоз може маніфестувати із затримкою, у міру кліренсу материнських тіонамідів і збереження TRAb у новонародженого.

Бета-блокатори (пропранолол 10–40 мг 3 рази/добу) допустимі коротким курсом для контролю тахікардії на початку терапії, але за тривалого застосування асоційовані з IUGR, неонатальною брадикардією та гіпоглікемією. Атенолол протипоказаний.

Радіойодтерапія та сцинтиграфія з I-131 абсолютно протипоказані протягом усієї вагітності — накопичуються у фетальній ЩЗ після 10–12 тижня і спричиняють необоротний вроджений гіпотиреоз. Тиреоїдектомія, якщо необхідна (агранулоцитоз на обидва тіонаміди, поганий контроль), оптимальна у 2 триместрі. Після лікування радіойодом зачаття планують не раніше ніж через 6 місяців.

🌀

Диференціація гестаційного транзиторного тиреотоксикозу та хвороби Грейвса

Якщо в 1 триместрі виявлено ТТГ < 0,1 мОд/л, перше клінічне питання — фізіологія це чи хвороба Грейвса, бо лікування принципово різне. Помилка коштує дорого: гестаційний транзиторний тиреотоксикоз (ГТТ) спонтанно минає до 14–18 тижня і тіонаміди при ньому протипоказані, тоді як нелікована хвороба Грейвса дає прееклампсію, передчасні пологи, фетальний тиреотоксикоз і тиреотоксичний криз.

Ключові відмінності:

▸Симптоми до вагітності — при ГТТ немає, при Грейвсі часто є. ▸Зоб, екзофтальм — при ГТТ відсутні, при Грейвсі часто присутні. ▸TRAb — при ГТТ негативні, при Грейвсі позитивні (головний дискримінатор). ▸АТ-ТПО — при ГТТ зазвичай негативні, при Грейвсі можуть бути позитивними. ▸Гіперемезис — частий при ГТТ, не характерний для Грейвса. ▸Співвідношення fT3/fT4 — при ГТТ зазвичай fT4 ↑↑ і fT3 ↑, при Грейвсі fT3 ↑↑↑ (T3-токсикоз частіше). ▸Динаміка до 14–18 тиж — при ГТТ спонтанна нормалізація, при Грейвсі збереження або наростання. ▸УЗД ЩЗ — при ГТТ норма, при Грейвсі дифузне збільшення та гіперваскуляризація.

Тактика при ГТТ:

▸Тіонаміди НЕ показані. Вони проходять через плаценту, тоді як hCG-стимуляція матері на плід безпосередньо не діє, і ризик ятрогенного фетального гіпотиреозу перевищує користь. ▸Лікування симптоматичне — регідратація при гіперемезисі, протиблювотні (доксиламін/піридоксин, метоклопрамід за показаннями), пропранолол 10–20 мг 2–3 рази/добу коротким курсом при вираженій тахікардії та треморі. ▸Контроль ТТГ + fT4 кожні 3–4 тижні до нормалізації. У більшості пацієнток ТТГ нормалізується до 14–18 тижня.

Якщо тиреотоксикоз зберігається після 18–20 тижня, з’являються або наростають TRAb, формується зоб — діагноз переглядають на користь хвороби Грейвса і починають тіонаміди.

🌀

Ізольована гіпотироксинемія: низький fT4 за нормального ТТГ

Ізольована гіпотироксинемія (ІГТ) — fT4 нижче за триместр-специфічну норму за ТТГ у межах референсу — окрема клінічна категорія. Поширеність у 1 триместрі — 1,3–2,4%, у 2–3 триместрах сягає 4–6% через поступове зниження fT4 з перебігом вагітності.

Патогенез ІГТ:

▸Дефіцит йоду — головна причина в популяціях із медіанною екскрецією йоду з сечею < 150 мкг/л. Низьке надходження йоду обмежує синтез T4 раніше, ніж спрацьовує ТТГ-зворотний зв’язок. ▸Дефіцит заліза (феритин < 30 нг/мл) — тиреоїдна пероксидаза залежить від заліза як гемопротеїн. ▸Носійство АТ-ТПО зі збереженим базальним ТТГ, але зниженим функціональним резервом. ▸Тяжкий дефіцит селену, що порушує синтез гормонів через глутатіонпероксидазу.

Диференційна діагностика і тактика:

▸Підтвердити лабораторно — повторний fT4 + ТТГ + АТ-ТПО через 2 тижні. Ізольовано знижений fT4 без повторного підтвердження може бути артефактом (залежна від методу інтерференція за високого TBG). Повторюють із нормою для триместру або визначають загальний T4: під час вагітності його норма ≈ в 1,5 раза вища, ніж поза вагітністю (ATA 2017). ▸Оцінити дефіцити — феритин, йод у сечі (за можливості), вітамін D, селен. ▸Добавка йоду 150 мкг/добу (загальне споживання — близько 250 мкг), як і за будь-якої вагітності, якщо жінка не на L-тироксині.

Головний акцент при ІГТ — прегравідарна корекція йодного та залізного статусу: це єдина тактика, що втручається в патогенез і доведена для популяційних наслідків.

🌀

Вузли щитоподібної залози та тиреоїдний рак під час вагітності

Вузли ЩЗ виявляють у 3–21% вагітних залежно від регіону та методу візуалізації.

Діагностичний алгоритм:

▸УЗД ЩЗ з оцінкою за TI-RADS або категоріями ATA — допустиме і безпечне в будь-якому триместрі, променевого навантаження немає. ▸Тонкоголкова аспіраційна біопсія (ТАБ) — показана для вузлів ≥ 1 см із підозрілими ультразвуковими ознаками (мікрокальцинати, гіпоехогенність, нерегулярний контур, taller-than-wide, екстракапсулярний ріст). Біопсія безпечна на будь-якому терміні, виконується під місцевою анестезією. Якщо вузол виявлено в 1 триместрі і він не має високого ризику — біопсію можна відкласти до 2 триместру для зручності, але не пізніше. ▸Сцинтиграфія з I-131 або Tc-99m — протипоказана. «Гарячий вузол» під час вагітності діагностично не диференціюється і не оцінюється.

Тактика за результатом ТАБ (Bethesda):

▸Bethesda I (неінформативно) — повторити через 6–12 тижнів. ▸Bethesda II (доброякісно) — спостереження, УЗД через 6 місяців і після пологів. ▸Bethesda III–IV (AUS/FLUS, фолікулярна неоплазія) — індивідуально, частіше спостереження з операцією після пологів. ▸Bethesda V–VI (підозра на рак / папілярний рак) — розглянути тиреоїдектомію у 2 триместрі або після пологів. Папілярний рак щитоподібної залози (PTC) — найчастіший тип, повільно росте, і відстрочка операції на 6–9 місяців не погіршує прогноз у переважній більшості випадків.

Радіойод-абляцію (RAI) та супресивну терапію L-тироксином відкладають на післяпологовий період, при цьому RAI вимагає припинення або суттєвого скорочення грудного вигодовування (накопичення I-131 у молочній залозі). За раку щитоподібної залози в анамнезі вагітність не погіршує прогноз, але вимагає жорсткішого контролю ТТГ (часто < 0,5 або < 0,1 мОд/л залежно від ризику рецидиву) і збільшення дози L-тироксину на 25–50%, як і при гіпотиреозі (PMID 28056690).

🌀

Кому спершу до лікаря

▸Вагітність на L-тироксині — не скасовуйте його «бо вагітна»: рівно навпаки, доза зазвичай збільшується на 25–30%. ▸Маніфестний гіпотиреоз (ТТГ вище за норму для вагітних + знижений fT4) — лікування починають без зволікання. ▸ТТГ < 0,1 мОд/л у 1 триместрі — спершу відрізняють фізіологію від хвороби Грейвса: при ГТТ тіонаміди протипоказані. ▸Йод — не спиртовий Люголь і не ламінарія: неконтрольовані дози, ризик передозування.

🌀

Підсумок

Вагітність і щитоподібна залоза — це тактика по триместрах із триместр-специфічними цільовими значеннями: підготовка до зачаття, контроль приблизно кожні 4 тижні до середини вагітності і ще раз близько 30 тижнів, добавка йоду 150 мкг/добу у формі калію йодиду (на L-тироксині її починати не потрібно). Це база ATA 2017 (PMID 28056690), що знижує ризики для матері та плода; усе інше — індивідуальна тактика, її можна підібрати на консультації.

🌀

Про автора

Я — Др. Володимир Перелигін, ендокринолог і дослідник. Спеціалізуюся на ендокринних, метаболічних та автоімунних протоколах із холістичним підходом та індивідуальною лабораторною діагностикою. Записатися на консультацію — universum.earth/consultation. Щоденні клінічні розбори — @md_pereligyn_thyroid.

🌀

Джерела

• Alexander EK et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid 2017. PMID 28056690
• Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptation. Endocr Rev 1997. PMID 9183570
• Haddow JE et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med 1999. PMID 10451459
• Abalovich M et al. Management of subclinical hypothyroidism during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 2007. PMID 17948378
• Stagnaro-Green A. Approach to the patient with postpartum thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 2012. PMID 22312089
• Negro R et al. Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab 2006. PMID 16621910
• Yassa L et al. Thyroid hormone early adjustment in pregnancy (the THERAPY) trial. J Clin Endocrinol Metab 2010. PMID 20463094
• Cooper DS, Laurberg P. Hyperthyroidism in pregnancy. Lancet Diabetes Endocrinol 2013. PMID 24622372
• Andersen SL et al. Birth defects after early pregnancy use of antithyroid drugs: a Danish nationwide study. J Clin Endocrinol Metab 2013. PMID 24151287
• Iijima S. Pitfalls in the assessment of gestational transient thyrotoxicosis. Gynecol Endocrinol 2020. PMID 32301638
• Lazarus JH et al. Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function. N Engl J Med 2012. PMID 22316443

🌀