Модафініл: механізм, показання та порівняння з іншими засобами проти сонливості

Коротко

Модафініл застосовують при патологічній денній сонливості. СОАС — синдром обструктивного апное сну, за якого під час сну перекриваються дихальні шляхи; СІПАП — лікування постійним позитивним тиском у дихальних шляхах під час сну. SmPC — офіційна інструкція для лікарів у ЄС і Великій Британії (загальна характеристика лікарського засобу). Нижче — що відомо з документів регуляторів і досліджень: механізм, час дії, показання за країнами, ефективність, застосування поза інструкцією, порівняння з іншими засобами проти сонливості, взаємодії та безпека. Інструкції США і Європи розходяться в кількох важливих місцях — від показань до строків контрацепції, — і ми наводимо обидві версії з джерелом.

Що таке модафініл

Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) визначає модафініл як засіб, що підтримує неспання (EMA, оціночний звіт 2011). В анатомо-терапевтично-хімічній класифікації ВООЗ він має код N06BA07 — група «симпатоміметики центральної дії» (ВООЗ, ATC/DDD). Його молекула існує у двох дзеркальних формах — енантіомерах: модафініл містить обидві порівну (рацемат 1:1), армодафініл — лише R-енантіомер (інструкція FDA до Nuvigil). Уперше модафініл зареєстровано у Франції в червні 1992 року (Modiodal). У США Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами (FDA) схвалило Provigil 24 грудня 1998 року — тоді лише для сонливості при нарколепсії (лист FDA, 1998). З країн, щодо яких у нас є документи регулятора, модафініл потім зареєстрували Канада (Alertec, 1999), Австралія (2002) і Японія (Modiodal, 2007). Армодафініл (Nuvigil) схвалено в США 15 червня 2007 року (лист FDA, 2007). У США обидва препарати — контрольовані речовини списку IV (21 CFR 1308.14). У Великій Британії модафініл — рецептурний препарат, але в списках контрольованих речовин не значиться (Misuse of Drugs Regulations 2001); у додатках німецького закону про наркотичні засоби (BtMG) його теж немає (BtMG, додаток III).

Схема 1. Як модафініл підтримує неспання

Найкраще підтверджено першу ланку — переносник дофаміну (DAT), білок, який повертає дофамін назад у нервову клітину (зворотне захоплення). За інструкцією FDA, модафініл не є прямим чи непрямим агоністом дофамінових рецепторів, але in vitro зв'язується з DAT і пригнічує зворотне захоплення дофаміну; у генетично модифікованих мишей без DAT пробуджувальної дії не було; водночас у щурів галоперидол не усував спричиненого модафінілом неспання (інструкція FDA до Provigil). Дія на переносники слабка. Концентрація, що пригнічує захоплення наполовину (IC50), становила 6,4 мкМ для дофаміну, 35,6 мкМ для норадреналіну і понад 500 мкМ для серотоніну, тобто у вимірюваному діапазоні пригнічення захоплення серотоніну не виявлено (Madras BK, J Pharmacol Exp Ther 2006). У скринінгу рецепторів і переносників мозку щура вимірювану активність знайдено лише в DAT, але автори допускають внесок і недофамінових механізмів (Zolkowska D, J Pharmacol Exp Ther 2009).

У людей зайнятість DAT виміряли за допомогою позитронно-емісійної томографії (ПЕТ). У пілотному дослідженні в 10 здорових чоловіків одноразові 200 і 400 мг займали переносники в хвостатому ядрі на 53,8 %, у шкаралупі на 47,2 %, у прилеглому ядрі на 39,3 % і підвищували позаклітинний дофамін. Автори вивели з цього не безпечність, а застереження: препарати, що підвищують дофамін у прилеглому ядрі, мають потенціал зловживання, тому потрібна настороженість щодо зловживання модафінілом і залежності від нього в уразливих групах (Volkow ND, JAMA 2009). У другому ПЕТ-дослідженні (10 здорових, одноразове приймання, без плацебо) зайнятість DAT у смугастому тілі становила 51,4 % за 200 мг і 56,9 % за 300 мг і корелювала з концентрацією в плазмі; за висновком авторів, це близько до метилфенідату, і за потенціалом зловживання з погляду дофамінової передачі модафініл може бути на тому самому рівні (Kim W, Int J Neuropsychopharmacol 2014). Армодафініл у відкритому ПЕТ-дослідженні без плацебо (по 6 осіб на дозу) займав 60,5 % стріарного DAT через 1 год і 65,2 % через 2,5 год за дози 250 мг; доза 100 мг дала 34,0 % і 40,4 %, але вона нижча за рекомендований діапазон, тож це порівняння двох доз, а не градієнт у межах клінічних доз (Spencer TJ, Biol Psychiatry 2010).

Наступні ланки показано лише у тварин і в дозах, набагато вищих за людські. У мишей антагоністи рецепторів D1 або D2 блокували пробуджувальну дію низьких доз модафінілу (22,5 і 45 мг/кг); за 90 і 180 мг/кг антагоніст D1 на неспання не впливав зовсім, а антагоніст D2 послаблював його вдвічі (Qu WM, J Neurosci 2008). Руйнування норадреналінових проєкцій із блакитної плями в передній мозок дії модафінілу не скасовувало, а адренергічний антагоніст теразозин її пригнічував; ефект послаблював і агоніст дофамінових ауторецепторів, і автори трактують цю ланку як дофамінозалежну адренергічну передачу (Wisor JP, Neuroscience 2005). У щурів за спричиненого модафінілом неспання активувалися гістамінове туберомамілярне ядро та орексинові нейрони гіпоталамуса, за вищих доз — також смугасте тіло і поясна кора; маркер активації не доводить, що ці клітини — пряма мішень (Scammell TE, J Neurosci 2000). Викид гістаміну в передньому гіпоталамусі зростав до 150 % від вихідного, тобто в 1,5 раза, але за введення модафінілу безпосередньо в гістамінове ядро не змінювався, тому автори вважають гістамін ланкою нижче за ланцюгом, а не мішенню (Ishizuka T, Neurosci Lett 2003). Орексин для подовження неспання не обов'язковий: у мишей без орексину модафініл збільшував час неспання навіть сильніше, ніж у звичайних, але не пригнічував переходів, схожих на катаплексію (Willie JT, Neuroscience 2005). Про орексинову систему докладніше — у статті про даридорексант.

Решта ще менш визначена. Дані про глутамат і ГАМК отримала одна група на щурах за 30–300 мг/кг: викид глутамату зростав у таламусі та гіпокампі, викид ГАМК у смугастому тілі та блідій кулі знижувався (Ferraro L, Neuroreport 1997; Ferraro L, Neurosci Lett 1998). Викликаний (стимульований) викид серотоніну в корі модафініл посилював, але, на відміну від пароксетину, зворотного захоплення серотоніну не пригнічував; це механістична відмінність, а не доказ антидепресивної дії (Ferraro L, Neuropharmacology 2000). У людей у функціональній МРТ модафініл знижував фонову активність системи «блакитна пляма — норадреналін», посилював її активність, пов'язану із завданням, і зв'язок блакитної плями з префронтальною корою; розмірів ефекту в рефераті немає (Minzenberg MJ, Science 2008). Європейська SmPC пише, що в доклінічних моделях модафініл, на відміну від класичних психомоторних стимуляторів, діє переважно на ділянки мозку, які регулюють сон і неспання; у досліді на котах він позначав небагато клітин там, де амфетамін і метилфенідат активували нейрони по всьому мозку (Lin JS, Proc Natl Acad Sci U S A 1996), а інструкція FDA уточнює, що зв'язок цього результату з дією в людини невідомий. Огляди зводять картину так: багато ефектів можуть бути вторинними щодо катехоламінових (Minzenberg MJ, Neuropsychopharmacology 2008); модафініл — винятково слабкий, але, судячи з усього, вельми вибірковий інгібітор DAT, і клінічні відмінності від амфетамінів не виключають катехоламінової природи його дії (Wisor J, Front Neurol 2013).

Схема 2. Час дії: фармакокінетика

Зв'язування з білками плазми — близько 60 %, переважно з альбуміном; об'єм розподілу — близько 0,9 л/кг. Енантіомери один в одного не переходять. R-форма виводиться приблизно втричі повільніше за S-форму, тому в рівновазі її експозиція втричі вища, а перед наступним прийманням препарат у кровообігу на 90 % складається з R-модафінілу (інструкція FDA до Provigil). Яку частку виведення забезпечує CYP3A4, жодна інструкція в цифрах не наводить. Інструкція Provigil пише, що шляхів метаболізму кілька і найшвидший не пов'язаний із цитохромами P450 (CYP), тому істотний вплив інгібіторів CYP малоймовірний; однак через часткову участь CYP3A сильні індуктори CYP3A4/5 (карбамазепін, фенобарбітал, рифампіцин) або інгібітори (кетоконазол, еритроміцин) можуть змінити концентрацію модафінілу. Метаболіт сульфон виводиться з періодом напіввиведення близько 40 год і накопичується. Огляд співробітників виробника теж вважає, що індуктори та інгібітори CYP навряд чи сильно змінюють фармакокінетику модафінілу (Robertson P Jr, Clin Pharmacokinet 2003).

Звідки ці правила. При цирозі (9 пацієнтів, клас B і C за Чайлдом — П'ю) кліренс модафінілу був нижчим приблизно на 60 %, рівноважна концентрація — удвічі вищою. При тяжкій хронічній нирковій недостатності (кліренс креатиніну не вище 20 мл/хв, одноразово 200 мг) фармакокінетика самого модафінілу значуще не змінювалася, але експозиція неактивної модафінілової кислоти зросла в 9 разів; повторне приймання в цій групі не вивчали. У 12 літніх людей (середній вік 82 роки, 300 мг на добу) концентрації були приблизно вдвічі вищими, ніж у зіставних молодих людей у попередніх дослідженнях (історичний контроль); за інструкцією FDA, різниця може пояснюватися не лише віком — ці пацієнти приймали багато інших препаратів, — але кліренс у літніх людей, можливо, знижений (інструкція FDA до Provigil; SmPC Provigil, Велика Британія). Дози за інструкціями — для дорослих із зареєстрованими показаннями. США: при нарколепсії та СОАС — 200 мг одноразово вранці; дози до 400 мг на добу одноразово переносилися добре, але послідовних доказів додаткової користі порівняно з 200 мг немає; у разі розладу сну при змінній роботі — 200 мг приблизно за 1 год до початку зміни. Велика Британія (лише нарколепсія): стартова доза — 200 мг на добу вранці одноразово або у два приймання, вранці та опівдні; до 400 мг в одне або два приймання — лише за недостатньої відповіді на 200 мг.

Армодафініл і модафініл. В об'єднаних даних одноразового приймання у здорових людей кінцевий період напіввиведення в обох препаратів близько 13 год, але концентрація модафінілу знижується у дві фази — S-форма виводиться швидко. Тому в перерахунку на міліграм площа під кривою концентрації (AUC) в армодафінілу на 33–40 % більша, а концентрація довше тримається в другій половині дня (Darwish M, Clin Drug Investig 2009). У 42 пацієнтів із залишковою сонливістю при СОАС на СІПАП (відкрите перехресне дослідження, по 200 мг) відношення AUC армодафінілу до модафінілу становило 1,64 після одноразового і 1,69 після повторного приймання, відношення пікової концентрації після повторного приймання — 1,37; періоди напіввиведення зіставні (16,5 і 14,4 год); за перевіркою post hoc за критеріями FDA препарати не біоеквівалентні (Darwish M, Clin Ther 2010). Автори обох робіт пов'язані з виробником, а клінічна користь рівномірнішої концентрації — їхня гіпотеза. Прямих контрольованих порівнянь тривалості дії модафінілу та армодафінілу в годинах у пацієнтів немає. У 12-тижневому РКД армодафінілу при нарколепсії (196 осіб, без групи модафінілу) час до засинання в тесті підтримання неспання (MWT) був більшим, ніж на плацебо, не лише о 9:00–15:00, а й о 15:00–19:00 — на 2,8 хв для об'єднаних доз (Harsh JR, Curr Med Res Opin 2006). У 107 здорових чоловіків за нічного недосипання армодафініл 200 мг давав зіставний із модафінілом 200 мг пік концентрації, але вищі концентрації через 6–14 год після приймання; у цей проміжок час до засинання в MWT був довшим, а провалів уваги в тесті психомоторної пильності (PVT) — менше; статистичного порівняння двох препаратів у рефераті немає (Dinges DF, Curr Med Res Opin 2006).

Час приймання. У 32 пацієнтів із нарколепсією (невелике дослідження без паралельної групи плацебо), які відповідали на модафініл, але надвечір знову ставали сонливими, 400 мг у два приймання краще підтримували неспання ввечері, ніж 200 або 400 мг одноразово (обидва p < 0,05). За оцінкою лікаря вечірня сонливість покращилася у 80 % за роздільного приймання, у 82 % за 400 мг одноразово і в 27 % за 200 мг. Автори пишуть, що роздільне приймання «може бути» кращим (Schwartz JR, Clin Neuropharmacol 2003). У реєстраційних дослідженнях полісомнографія не виявила впливу на нічний сон за ранкового приймання і на денний сон за приймання перед нічною зміною; приймання незадовго до сну може утруднити засинання (інструкція FDA до Provigil).

Де і за яких показань зареєстрований

США. Чинна інструкція Provigil (редакція 12/2022): покращення неспання в дорослих із надмірною сонливістю при нарколепсії, СОАС або розладі сну при змінній роботі. При СОАС препарат лікує сонливість, а не обструкцію; якщо для пацієнта методом вибору є СІПАП, до початку і під час приймання модафінілу потрібно докласти максимальних зусиль до лікування СІПАП протягом достатнього часу (інструкція FDA до Provigil). У 1998 році показання було одне — нарколепсія; СОАС і змінну роботу FDA додало 23 січня 2004 року (лист FDA, 2004). Ідіопатичної гіперсомнії в американській інструкції немає. Дітям модафініл не схвалено за жодним показанням у США, Канаді та Австралії; у ЄС і Великій Британії його не застосовують до 18 років, у Швейцарії до 18 років не рекомендують, в Японії досліджень у дітей не проводили. У 6-тижневому РКД при нарколепсії в дітей (165 осіб) значущої різниці з плацебо за множинним тестом латентності сну (MSLT) і загальною клінічною оцінкою змін (CGI-C) не показано (інструкція FDA до Provigil). В Австралії з 2015 року зареєстровано й армодафініл із тими самими трьома показаннями; відмова PBAC того самого року стосувалася державного субсидування, а не реєстрації (PBAC, 2016). В Італії Provigil 100 мг відпускається за обмежувальним рецептом (RRL) і належить до класу відшкодування A (AIFA). Первинних документів регуляторів Китаю, Індії, Бразилії та Ізраїлю ми не знайшли; показання при ідіопатичній гіперсомнії в Мексиці відоме лише зі слів виробника.

Чому ЄС у 2011 році залишив лише нарколепсію

Перегляд за статтею 31 розпочато на запит Великої Британії 14 травня 2009 року. На момент перегляду (за оціночним звітом 2011 року) модафініл був зареєстрований у 21 країні Європи: при нарколепсії — скрізь, при СОАС — в 11 державах-членах, при змінній роботі — в 10, при ідіопатичній гіперсомнії — в 4 (EMA, оціночний звіт 2011). Комітет із лікарських засобів для застосування людиною (CHMP) підтвердив свій висновок 18 листопада 2010 року, рішення Єврокомісії ухвалено 27 січня 2011 року. Щодо СОАС (зокрема сонливості, яка зберігається за правильного використання СІПАП), змінної роботи та ідіопатичної гіперсомнії CHMP дійшов висновку, що даних про ефективність недостатньо, щоб переважити ризики, і баланс користі та ризику негативний (EMA, запитання й відповіді, 2011). У наукових висновках: при нарколепсії короткострокову ефективність доведено, довгострокову не показано; при СОАС розмір ефекту малий і не обов'язково означає клінічно значущу користь; при змінній роботі ефекти не дали чітких доказів загальної користі (EMA, 2011). Серед ризиків EMA назвало тяжкі, загрозливі для життя шкірні реакції (ризик, судячи з усього, вищий у дітей), психіатричні та серцево-судинні реакції. Відкликано показання, а не самі реєстрації; компанія-виробник із висновками CHMP не погодилася. У лютому 2011 року Південна Корея теж обмежила модафініл нарколепсією (MFDS). Армодафініл у Європейській економічній зоні (ЄЕЗ), за рішенням Єврокомісії у справі про конкуренцію від 26 листопада 2020 року, на той час на ринок не виводився; про відмову в реєстрації чи відкликання цей документ не говорить (Єврокомісія, 2020).

Два показання в США схвалено не було; про них відомо з повідомлень компанії, бо такі листи FDA не публікуються. 9 серпня 2006 року Cephalon оголосила, що отримала лист FDA про несхвалюваність (not approvable) заявки на Sparlon — модафініл при синдромі дефіциту уваги та гіперактивності (СДУГ) у дітей і підлітків — і припинила розробку; за словами голови компанії, FDA не погодилося з її експертами щодо одного підозрюваного випадку синдрому Стівенса — Джонсона — тяжкої реакції шкіри та слизових оболонок (Cephalon, 2006). Щодо армодафінілу при сонливості, пов'язаній із джетлагом (переліт на схід), компанія 29 березня і 27 грудня 2010 року оголосила про два листи FDA типу Complete Response: це означає, що заявку не можна схвалити в поточному вигляді, а не формальну відмову. Перший лист порушував питання щодо стійкості даних за загальною оцінкою тяжкості пацієнтом; після другого компанія від показання відмовилася (Cephalon, 2010). У Південній Кореї у 2017 році заявка на армодафініл охоплювала СОАС і змінну роботу; регулятор MFDS схвалив лише нарколепсію, пославшись на обмеження модафінілу у 2011 році та на те, що покращеної безпечності армодафініл не довів (MFDS).

Схема 3. Ефективність за зареєстрованими показаннями

Як читати цифри. Дані — з рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), де учасників розподіляють на групи випадково, і метааналізів — статистичного об'єднання кількох досліджень. ESS — Епвортська шкала сонливості, опитувальник: що нижчий бал, то менша сонливість. MWT — тест підтримання неспання: скільки хвилин людина не засинає, коли намагається не спати (у реєстраційних дослідженнях модафінілу сесія тривала 20 хв). MSLT — множинний тест латентності сну: за скільки хвилин людина засинає, коли їй пропонують заснути. CGI-C — загальна клінічна оцінка змін лікарем. 95 % ДІ — довірчий інтервал, діапазон, у якому, найімовірніше, лежить справжній ефект; ВР — відношення ризиків.

При нарколепсії два опорні американські РКД (283 пацієнти у 18 центрах і 271 — у 21 центрі, 200 або 400 мг на добу) показали зменшення сонливості за ESS, MSLT і MWT та покращення за CGI-C (US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group, Ann Neurol 1998; US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group, Neurology 2000). Кількість учасників у джерелах розходиться: за публікаціями 283 і 271 (усього 554), за інструкцією FDA — 558 рандомізованих. За інструкцією FDA, послідовних даних про додаткову користь 400 мг порівняно з 200 мг немає. У другому РКД після двотижневої відміни сонливість поверталася до вихідної, симптомів відміни амфетамінового типу не було — ефект тримається, доки препарат приймають (US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group, Neurology 2000). Метааналіз 9 РКД (1054 пацієнти): ESS нижче на 2,73 бала (95 % ДІ 2,08–3,39), MSLT довше на 1,11 хв, MWT — на 2,82 хв (2,40–3,24) (Golicki D, Med Sci Monit 2010). Систематичний огляд Американської академії медицини сну (AASM) 2021 року: ESS нижче на 2,8 бала (95 % ДІ 1,7–3,8; якість доказів помірна), MWT довше на 4,1 хв (3,4–4,8; висока), MSLT — на 1,6 хв (0,9–2,2; помірна). Середні оцінки вищі за пороги клінічної значущості AASM (2 бали, 2 хв і 1 хв), але нижні межі ДІ для ESS і MSLT порога не досягають (Maski K, J Clin Sleep Med 2021). Оновлений метааналіз 2026 року (5 досліджень, 997 пацієнтів) дав MWT +3,56 хв і ESS −3,34 бала; автори наголошують, що це РКД переважно 1990-х і початку 2000-х років і довгострокову ефективність не встановлено (Mann GS, Sleep Med X 2026).

Тривалих контрольованих досліджень ефективності ми не знайшли: є відкриті продовження й одна коротка рандомізована відміна. У двох об'єднаних відкритих продовженнях на 40 тижнів (478 пацієнтів) середній ESS знизився з 16,5 до 12,4 уже до 2-го тижня й тримався на цьому рівні; завершили 71 %, через небажані явища вибули 9 % (Mitler MM, Sleep Med 2000). У рандомізованій двотижневій відміні після 16 тижнів відкритого приймання в тих, хто продовжував модафініл, MWT становив 16,4 хв проти 9,7 хв на плацебо, ESS — 13,2 проти 15,4 (Moldofsky H, Sleep Med 2000). Європейська SmPC: ефективність довше ніж 9 тижнів не оцінювали, і за тривалого приймання лікареві слід періодично переглядати його необхідність (EMA, 2011; SmPC модафінілу, Велика Британія). Настанова AASM 2021 року дає модафінілу при нарколепсії в дорослих сильну рекомендацію порівняно з відсутністю лікування; сильні рекомендації також мають пітолізант, оксибат натрію і солріамфетол (їх перелічено за абеткою, це не рейтинг), умовні — армодафініл, декстроамфетамін і метилфенідат; настанова нагадує, що модафініл може знижувати ефективність оральної контрацепції (Maski K, J Clin Sleep Med 2021). Європейська настанова 2021 року (EAN, ESRS, EU-NN) дає при денній сонливості в дорослих сильні рекомендації плановому денному сну, модафінілу, пітолізанту, оксибату натрію і солріамфетолу, слабкі — метилфенідату та похідним амфетаміну (Bassetti CLA, J Sleep Res 2021).

При СОАС модафініл лікує лише сонливість, що залишилася на СІПАП. У 12-тижневому РКД (327 пацієнтів за даними інструкції FDA) час до засинання в MWT на 12-му тижні становив 15,0 хв на 400 мг і 14,8 хв на 200 мг проти 12,6 хв на плацебо. ESS знизилася на 4,5 бала на обох дозах проти 1,8. Покращення за CGI-C — у 61 % на 200 мг і в 68 % на 400 мг проти 37 %; на нічний сон і використання СІПАП препарат не вплинув (Black JE, Sleep 2005). У 4-тижневому РКД (77 осіб на модафінілі, 80 на плацебо) ESS нормалізувалася (нижче 10) у 51 % проти 27 %, а щодо нормалізації MSLT різниці не показано — 29 % проти 25 %; головний біль — 23 % проти 11 % (Pack AI, Am J Respir Crit Care Med 2001). У перехресному РКД у 30 осіб різниці з плацебо за ESS і MSLT не показано, MWT — 18,3 проти 16,6 хв, використання СІПАП трохи скоротилося — 6,3 проти 6,5 год за ніч (Kingshott RN, Am J Respir Crit Care Med 2001).

Метааналіз 10 РКД при сонливості на СІПАП (1466 пацієнтів, модафініл разом з армодафінілом): ESS краще на 2,2 бала (95 % ДІ 1,5–2,9), MWT — на 3 хв (2,1–3,8); небажаних явищ утричі більше, відмін через них удвічі більше, серйозних — не більше; автори радять вирішувати індивідуально (Chapman JL, Eur Respir J 2016). У мережевому метааналізі при СОАС (14 РКД, 3085 пацієнтів) через 4 тижні солріамфетол знижував ESS на 3,85 бала (висока достовірність), армодафініл із модафінілом — імовірно, на 2,25 (помірна) і, імовірно, підвищували частоту відміни через небажані явища (ВР 2,01; 95 % ДІ 1,14–3,51) (Pitre T, Ann Intern Med 2023). В іншому мережевому метааналізі за строку до 4 тижнів MWT подовжувався на 3,61 хв на модафінілі та на 11,66 хв на солріамфетолі (Tanayapong P, CNS Drugs 2025). Це непрямі порівняння.

У разі розладу сну при змінній роботі в РКД тривалістю 3 місяці (209 пацієнтів, 200 мг перед початком кожної зміни) нічний час до засинання за MSLT зріс на 1,7 хв проти 0,3 хв — автори назвали це «скромним» покращенням. Покращення за CGI-C — у 74 % проти 36 %; провалів уваги за PVT стало менше на 2,6 проти зростання на 3,8. Про аварії та ситуації, близькі до аварії, дорогою додому повідомили 29 % проти 54 % (самозвіт, без вихідного рівня). Попри це, у лікованих зберігалися надмірна нічна сонливість і знижена працездатність уночі (Czeisler CA, N Engl J Med 2005). Кокранівський огляд: модафініл, «імовірно», знижує сонливість за Каролінською шкалою на 0,90 бала з 10 (одне РКД, 183 учасники, якість доказів помірна); досліджень у працівників зі змінним графіком без розладу немає (Liira J, Cochrane Database Syst Rev 2014).

Застосування поза інструкцією

Нижче — стани, яких немає в інструкціях США і ЄС. З них лише ідіопатична гіперсомнія десь зареєстрована: в Японії (2020), а за даними виробника на 2018 рік — у Мексиці. «Переваги над плацебо не показано» не означає «доведено, що не працює»: багато досліджень малі й короткі. AASM 2021 дає модафінілу умовні рекомендації при сонливості, спричиненій хворобою Паркінсона, черепно-мозковою травмою і міотонічною дистрофією, а при розсіяному склерозі — лише при гіперсомнії, але не при втомі. При ідіопатичній гіперсомнії в дорослих AASM 2021 дає модафінілу сильну рекомендацію порівняно з відсутністю лікування — єдину сильну за цього діагнозу; вона ґрунтується на 1 РКД і 4 спостережних дослідженнях (Maski K, J Clin Sleep Med 2021). SMD у таблицях — стандартизована різниця середніх між групами; ВШ — відношення шансів. Джерела таблиць, крім розібраних нижче: ідіопатична гіперсомнія — Trotti LM, Cochrane Database Syst Rev 2021; хвороба Паркінсона — Rodrigues TM, Parkinsonism Relat Disord 2016 і Elbers RG, Cochrane Database Syst Rev 2015; черепно-мозкова травма — João RB, Brain Inj 2025, Kaiser PR, Neurology 2010 і Jha A, J Head Trauma Rehabil 2008; міотонічна дистрофія — Annane D, Cochrane Database Syst Rev 2024; інсульт — Bivard A, Stroke 2017 і Poulsen MB, Stroke 2015; постполіомієлітний синдром — Vasconcelos OM, Neurology 2007; ВІЛ — Rabkin JG, J Clin Psychiatry 2010; синдром хронічної втоми — Randall DC, J Psychopharmacol 2005.

СДУГ. У трьох РКД по 7–9 тижнів у дітей 6–17 років модафініл перевершував плацебо за шкалою симптомів ADHD-RS (шкільна версія), але серед 933 осіб, які отримували препарат у цій програмі, було 3 випадки тяжкого висипу, зокрема можливий синдром Стівенса — Джонсона; інструкція FDA наголошує, що модафініл не схвалено для лікування СДУГ (інструкція FDA до Provigil). У метааналізі 5 коротких РКД у дітей SMD становила −0,77 за оцінкою вдома і −0,71 у школі; безсоння (ВР 6,16) і зниження апетиту (ВР 5,02) траплялися частіше; автори просять переносити результати в практику з обережністю (Wang SM, J Psychiatr Res 2017). У дорослих у мережевому метааналізі модафініл статистично значуще не перевершував плацебо (SMD 0,16; 95 % ДІ −0,28…0,59) і переносився гірше: ВШ вибування через побічні ефекти 4,01 (Cortese S, Lancet Psychiatry 2018); у РКД у 330 дорослих тривалістю 9 тижнів користі не продемонстровано (Arnold VK, J Atten Disord 2014).

Втома. При розсіяному склерозі метааналіз 7 контрольованих досліджень показав зниження бала MFIS (модифікованої шкали впливу втоми) на 4,42 і ESS на 0,87 за більшої частоти небажаних явищ (ВР 1,30) (Ghazanfar S, Brain Behav 2024); мінімальна значуща для пацієнта різниця за MFIS — близько 4 балів, тож ефект межовий (Toljan K, Mult Scler Relat Disord 2025). У перехресному РКД TRIUMPHANT-MS (141 рандомізований, модафініл до 100 мг двічі на день, 6 тижнів) амантадин, модафініл і метилфенідат не перевершили плацебо: MFIS 39,0 на модафінілі проти 40,6 (p = 0,20 для загального ефекту препаратів), небажані явища — 40 % проти 31 % (Nourbakhsh B, Lancet Neurol 2021). При онкологічній втомі в РКД фази 3 (867 рандомізованих, 631 в аналізі) модафініл 200 мг допомагав лише за тяжкої вихідної втоми — це аналіз взаємодії, а не основний ефект (Jean-Pierre P, Cancer 2010); при поширеному недрібноклітинному раку легені різниці з плацебо не показано за вираженого ефекту плацебо (Spathis A, J Clin Oncol 2014). Метааналізи тут суперечать один одному: в одному модафініл не кращий за плацебо (Qu D, Eur J Cancer Care (Engl) 2016), у мережевому — кращий за плацебо, але гірший за пароксетин (Chow R, BMJ Support Palliat Care 2023).

Настрій. У метааналізі 6 РКД (910 осіб із великим депресивним розладом або біполярною депресією) додавання модафінілу чи армодафінілу дало невелике покращення за шкалами депресії (−0,35; 95 % ДІ −0,61…−0,10) і ремісії (ВШ 1,61; 1,04–2,49) без надлишку небажаних явищ (Goss AJ, J Clin Psychiatry 2013). При біполярній депресії (5 РКД, 4 з них — армодафініл) відповідь ВР 1,18, ремісія ВР 1,38; сигналу зростання частоти зміни фази та суїцидальних спроб немає, але верхні межі ДІ сягають 2,5–2,85 (Nunez NA, Bipolar Disord 2020). Програма фази 3 армодафінілу при депресії в межах біполярного розладу I типу дала змішаний підсумок: одне з трьох 8-тижневих РКД досягло первинної кінцевої точки (Calabrese JR, J Clin Psychiatry 2014), два — ні (Ketter TA, J Affect Disord 2015; Frye MA, Int J Bipolar Disord 2015); причину припинення програми в знайдених джерелах не названо. При шизофренії додавання модафінілу чи армодафінілу до антипсихотиків зменшувало негативні симптоми статистично значуще, але мало — на 0,27 бала за шкалою негативних симптомів PANSS-N; якщо виключити єдине РКД у гостро хворих, ефект утрачав значущість, а в хронічно хворих і за виражених негативних симптомів перевага зникала (Andrade C, J Psychiatr Res 2015); за Кокранівським оглядом, більшість доказів низької або дуже низької якості (Ortiz-Orendain J, Cochrane Database Syst Rev 2019).

Когнітивні ефекти у здорових людей

Ті, хто виспався

У дорослих, які виспалися, ефекти малі. У метааналізі 19 плацебо-контрольованих досліджень одноразового приймання загальний ефект g = 0,10 (95 % ДІ 0,05–0,15) — g, як і SMD, означає стандартизовану різницю середніх; відмінностей між когнітивними сферами не знайдено, вплив дози (100 або 200 мг) не показано, і автори вбачають лише «обмежений потенціал» модафінілу як засобу когнітивного посилення поза недосипанням (Kredlow MA, J Clin Psychopharmacol 2019). В іншому метааналізі (14 досліджень у здорових людей, які виспалися) загальний ефект SMD 0,12 (0,02–0,21) за високої неоднорідності; з окремих функцій значущим виявилося лише оновлення робочої пам'яті (SMD 0,28), а за перевіркою еквівалентності загальний ефект лежав у межах ±0,2 — результат межовий (Roberts CA, Eur Neuropsychopharmacol 2020). Систематичний огляд із метааналізом виявив у тих, хто виспався, покращення уваги; об'єднаних величин ефекту в рефераті немає (Repantis D, Pharmacol Res 2010). Систематичний огляд без метааналізу: у простих тестах більшість робіт показала покращення виконавчих функцій, але уваги, навчання і пам'яті — лише половина, а кілька робіт — погіршення творчого мислення; у складних тестах покращення, за оцінкою авторів, «судячи з усього», стійке (Battleday RM, Eur Neuropsychopharmacol 2015). У РКД у 60 студентів покращення були поодинокими, і автори визнали їх недостатніми, щоб вважати модафініл когнітивним підсилювачем у тих, хто виспався (Randall DC, J Clin Psychopharmacol 2005). Короткий розділ про модафініл є і в нашій статті про ноотропи.

За недосипання

Метааналізу з об'єднаними розмірами ефекту саме для недосипання ми не знайшли — є невеликі лабораторні РКД по 10–16 осіб у групі. Систематичний огляд: за позбавлення сну модафініл значуще краще за плацебо підтримував неспання, пам'ять і виконавчі функції, але повторні дози не запобігали погіршенню за тривалішого позбавлення сну (Repantis D, Pharmacol Res 2010). Після 41,5 год без сну 200 і 400 мг діяли зіставно з кофеїном 600 мг; висновок авторів — переваг над кофеїном модафініл, судячи з усього, не дає (Wesensten NJ, Psychopharmacology (Berl) 2002). Після 44 год без сну модафініл 400 мг, декстроамфетамін 20 мг і кофеїн 600 мг однаково відновлювали швидкість реакції та зменшували провали уваги в PVT; найкоротше діяв кофеїн, найдовше — декстроамфетамін; суб'єктивних побічних ефектів найбільше було на кофеїні, у модафінілу відмінності від плацебо не показано; відновлювальний сон погіршився в групі декстроамфетаміну (Killgore WD, J Sleep Res 2008). У 32 військових льотчиків після приблизно 17 год неспання і модафініл 200 мг, і кофеїн 300 мг зменшували зниження пильності, а через 8 год модафініл перевершував кофеїн за PVT і суб'єктивною сонливістю — це перевага в тривалості, а не в силі, і кофеїн давали одноразово (Wingelaar-Jagt YQ, J Psychopharmacol 2023). За 45–50 год без сну (РКД, 54 особи) група модафінілу перевершила решту за персеверативними помилками у Вісконсинському тесті сортування карток, а в «Ханойській вежі» менше ходів знадобилося групі кофеїну; на швидкість виконання стимулятори не впливали. За оцінкою авторів, кожен стимулятор, можливо, дає свої переваги залежно від завдання, а порівнювати завдання між собою не можна через різний час приймання (Killgore WD, Sleep 2009). У 39 ординаторів-чоловіків після ночі без сну модафініл покращував розв'язання завдань на робочу пам'ять і планування, але не навички на віртуальному тренажері лапароскопії (Sugden C, Ann Surg 2012). Кофеїн 600 мг у цих дослідах утричі перевищує разову дозу 200 мг, яку Європейське агентство з безпечності харчових продуктів (EFSA) вважає такою, що не викликає занепокоєння у здорових дорослих (EFSA, 2015). Реальні наслідки — помилки на роботі, аварії — у цих роботах не вивчали.

Схема 4. Порівняння з іншими засобами проти сонливості

Які висновки можна зробити, а які ні. Прямих порівняльних РКД між більшістю цих засобів немає. У єдиному в наших джерелах прямому РКД у пацієнтів із нарколепсією (HARMONY I, 8 тижнів, 95 осіб) пітолізант був кращим за плацебо, але те, що він не поступається модафінілу (не менша ефективність), не доведено (різниця 0,12 бала ESS; 95 % ДІ −2,5…2,7) — це не означає, що пітолізант гірший (Dauvilliers Y, Lancet Neurol 2013). У мережевому метааналізі при нарколепсії (19 РКД, 2504 пацієнти, непрямі порівняння) солріамфетол перевершив модафініл за MWT (SMD 0,42; 95 % ДІ 0,05–0,79), але баланс ефективності та безпечності автори визнали рівномірнішим у пітолізанту, оксибату натрію і модафінілу (Chien PY, J Clin Med 2022). Дослідження потенціалу зловживання порівнювали з різними препаратами — метилфенідатом (Jasinski DR, J Psychopharmacol 2000), фентерміном 90 мг (Carter LP, J Psychopharmacol 2018) і 60 мг (Setnik B, Sleep 2020), — тому вибудовувати їх в один ряд не можна. Періоди напіввиведення теж різного типу (ефективний, термінальний, медіана після одноразової дози) і не дорівнюють тривалості дії. Механізм кофеїну взято з огляду (McLellan TM, Neurosci Biobehav Rev 2016), синдром відміни — з оглядів (Juliano LM, Psychopharmacology (Berl) 2004; Addicott MA, Curr Addict Rep 2014). DEA в таблиці — Управління США з боротьби з наркотиками. Джерела таблиць: інструкції FDA до Ritalin, Ritalin LA, Dexedrine, Adderall, Sunosi, Wakix, Xyrem, Xywav і цитрату кофеїну; документи EMA до Sunosi, Wakix і Xyrem; національні інструкції Франції (Ritaline), Німеччини (Ritalin) і Великої Британії (декстроамфетамін); списки контрольованих речовин США (21 CFR 1308), Німеччини (BtMG) і Великої Британії (Misuse of Drugs Act); американська монографія безрецептурних стимуляторів (21 CFR 340); EFSA; звіт виробника пітолізанту (Harmony Biosciences, 10-K за 2025 рік). Де джерела немає, так і написано.

Схема 5. Взаємодії: CYP3A4, контрацепція, вагітність

Модафініл діє на ферменти у двох напрямках. Він індукує CYP3A4/5, тобто прискорює виведення речовин, які руйнує цей фермент: за плазмовим маркером CYP3A4/5 (відношення 4β-гідроксихолестерину до холестерину) 400 мг на добу протягом 14 днів підвищували цей маркер приблизно в 2,1 раза, і за моделлю модафініл віднесено до слабких або помірних індукторів (Rodrigues AD, Clin Pharmacol Ther 2022). А за даними in vitro, він разом із метаболітом сульфоном оборотно інгібує CYP2C19 і може сповільнювати виведення його субстратів (інструкція FDA до Provigil). Для ендокринолога важливе й те, чого немає: даних про фармакокінетику модафінілу з левоноргестрелом, етоногестрелом, депо-медроксипрогестероном, естрадіолом для замісної гормональної терапії, системними глюкокортикоїдами і левотироксином ми не знайшли. Є один клінічний випадок: у 85-річної пацієнтки з вторинною наднирковою недостатністю і хронічною хворобою нирок, яка отримувала гідрокортизон, через 9 днів після початку приймання модафінілу з'явилися симптоми, що відповідали наднирковому кризу; виключивши інші причини, автори пов'язали це з прискоренням кліренсу гідрокортизону (Aquinos BM, Medicina (B Aires) 2021). Глюкокортикоїди ні в американській, ні в європейській інструкції не названо.

Контрацепція

Які методи підходять. MHRA (Велика Британія) з посиланням на настанову FSRH — британського Факультету сексуального і репродуктивного здоров'я — радить на тлі модафінілу уникати комбінованих гормональних таблеток, кілець і пластирів, суто прогестинових таблеток, імплантатів та екстреної контрацепції уліпристалом; придатні довгострокові методи — мідна внутрішньоматкова спіраль (ВМС), левоноргестрел-вивільнювальна ВМС і депо-ін'єкції прогестагену; для екстреної контрацепції, якщо мідна ВМС не підходить, — подвійна доза левоноргестрелу всередину (MHRA, 2020). Загальна настанова FSRH 2022 року щодо індукторів ферментів модафінілу не називає; за нею, на депо-ін'єкцію, левоноргестрел-ВМС і мідну ВМС індуктори, судячи з усього, не впливають, а для препарату, який водночас є індуктором і тератогеном (європейська SmPC підозрює модафініл у тератогенності), рекомендовано мідну або левоноргестрел-ВМС чи депо-ін'єкцію разом із презервативами (FSRH, 2022). Американська інструкція поширює попередження на депо-ін'єкції та імплантати, а посібник для пацієнта — і на гормональні ВМС; це реальна розбіжність між регулятором і настановою. Усі строки — 28 днів у FSRH для індукторів ферментів загалом, 1 місяць у FDA, 2 місяці в SmPC ЄС і Великої Британії — запобіжні заходи: скільки індукція зберігається після відміни, не виміряно, даних про частоту овуляцій або невдач контрацепції на модафінілі немає. Виміряно лише фармакокінетику: у дослідженні в 41 жінки (разом із групою плацебо) модафініл 200 мг 7 днів, потім 400 мг 21 день знижував пікову концентрацію етинілестрадіолу в середньому на 11 % і AUC на 18 % (цифри — за інструкцією FDA до Provigil, розділ 12.3; Robertson P Jr, Clin Pharmacol Ther 2002). В англійській когорті первинної ланки менше ніж половина жінок дітородного віку на модафінілі отримували рекомендовану контрацепцію, і 3 жінки завагітніли, приймаючи модафініл та оральні контрацептиви; дотримання режиму невідоме, тому причинність не встановлено (Davies M, Drug Saf 2013).

Вагітність і годування груддю

Результати суперечать один одному, і автори американського реєстру самі пишуть про суперечливі дані в літературі. MHRA за проміжними даними того самого реєстру (78 вагітностей) наводило 14,75 % великих вад, зокрема вади серця — 4,92 % проти 1 % у популяції; в європейському огляді реєстру і спонтанних повідомлень серед вад названо вади серця, гіпоспадію і розщілини губи та піднебіння (MHRA, 2020). Шведсько-норвезькі цифри наведено за виправленою версією публікації (JAMA 2021, виправлення). Другий аналіз французької бази, виконаний коштом виробника, дав ВР 1,32 (0,81–2,15) (Kaplan S, Drug Saf 2026). Автори ENTIS не бачать ознак підвищення ризику великих вад; маса при народженні мала тенденцію до зниження, а в нескоригованому аналізі кожні +100 мг середньої добової дози відповідали −0,28 стандартного відхилення маси; автори до появи нових даних не рекомендують модафініл під час вагітності. Годування груддю: за SmPC ЄС і Великої Британії модафініл не застосовують (у щурів концентрація в молоці приблизно в 11,5 раза вища за плазмову); за інструкцією США виділення в грудне молоко невідоме, потрібна обережність. Два описи окремих пацієнток дають відносну дозу для немовляти 5,3 % — цю дитину груддю не годували (Aurora S, J Clin Sleep Med 2018) — і 4,85 %, виміряну лише за армодафінілом; дитина на винятково грудному вигодовуванні розвивалася нормально (Leggett C, J Hum Lact 2023). Автори обох звітів вважають експозицію немовляти низькою; позиція регуляторів від цього не змінюється.

Безпека

Поліорганні реакції гіперчутливості (гарячка, висип, міокардит, гепатит, еозинофілія) виявлялися через 13 днів після початку приймання (медіана; від 4 до 33), описано щонайменше один летальний випадок; ангіоневротичного набряку в дослідженнях модафінілу не траплялося, але його описано після виходу на ринок, і за його ознак препарат відміняють і відразу звертаються до лікаря (інструкція FDA до Provigil). SmPC Великої Британії відносить до реакцій із невідомою частотою ангіоневротичний набряк, кропив'янку та анафілаксію, а до частих — тахікардію, серцебиття, вазодилатацію і біль у грудях (SmPC модафінілу, Велика Британія; SmPC Provigil, Велика Британія). Психіатричні реакції: у контрольованих РКД у дорослих через тривогу препарат відміняли приблизно в 1 % випадків, через нервозність — так само, через безсоння, сплутаність свідомості, ажитацію і депресію — рідше ніж в 1 %; після виходу на ринок описано манію, марення, галюцинації, суїцидальні думки й агресію, частину — з госпіталізацією; у багатьох, але не в усіх, були психіатричні розлади в анамнезі. За інструкцією FDA за таких симптомів розглядають відміну, за SmPC ЄС — відміняють і не відновлюють. Також за SmPC ЄС пацієнтів із вираженою тривогою лікують модафінілом лише у спеціалізованому відділенні. У SmPC Великої Британії нервозність, безсоння, тривогу і депресію віднесено до частих реакцій, галюцинації, манію і психоз — до рідкісних (SmPC Provigil, Велика Британія).

Наскільки підвищується тиск. У коротких (до 3 місяців) контрольованих дослідженнях клінічно значущих змін середнього систолічного і діастолічного тиску порівняно з плацебо не було, але за ретроспективним аналізом нові або посилені антигіпертензивні препарати були потрібні частіше: 2,4 % проти 0,7 %, при СОАС — 3,4 % проти 1,1 % (інструкція FDA до Provigil). CHMP відзначив підвищення систолічного тиску в середньому на 2–3 мм рт. ст. у довгострокових продовженнях основних досліджень і серцево-судинні небажані явища в 11 % проти 6 % на плацебо (EMA, оціночний звіт 2011). У 12 здорових добровольців (перехресне РКД) 400 мг протягом 3 днів порівняно з плацебо підвищували пульс у спокої на 9,2 уд./хв, систолічний тиск — на 7,3 мм рт. ст. (95 % ДІ 0,2–14,4), діастолічний — на 5,3 (Taneja I, Hypertension 2005); у відкритому продовженні армодафінілу на 12 місяців і довше тиск зріс на 3,6/2,3 мм рт. ст., пульс — на 6,7 уд./хв (Black JE, J Clin Sleep Med 2010). У дослідженнях у трьох пацієнтів із пролапсом мітрального клапана або гіпертрофією лівого шлуночка були серцево-судинні реакції, зокрема біль у грудях, серцебиття, задишка і минущі ішемічні зміни зубця T, і описано один епізод асистолії 9 с у 35-річного чоловіка з нарколепсією, ожирінням і епізодами непритомності в анамнезі (інструкція FDA до Provigil).

Таблиця — об'єднані плацебо-контрольовані РКД з інструкції FDA (нарколепсія, СОАС, змінна робота; 200–400 мг); головний біль і тривога залежали від дози. Середні ГГТ і лужна фосфатаза були вищими на модафінілі, але не на плацебо, за межі норми вони виходили в небагатьох; різниці за АЛТ, АСТ і білірубіном не було (інструкція FDA до Provigil). За SmPC Великої Британії найчастіша реакція — головний біль, приблизно у 21 % (без поправки на плацебо), зазвичай легкий або помірний, залежить від дози і минає за кілька днів (SmPC Provigil, Велика Британія). У метааналізі 9 РКД при СОАС і змінній роботі (1265 дорослих) модафініл підвищував ризик відміни через небажані явища (ВР 2,50), безсоння (ВР 4,64), нудоти (ВР 2,57) і тривоги або нервозності (ВР 3,08) (de Lima MS, Sleep Med 2026; автори пов'язані з фармацевтичною консалтинговою компанією і бразильським виробником ліків Libbs). Керування транспортом: за SmPC Великої Британії в людей із патологічною сонливістю неспання на модафінілі може не повернутися до норми, тому їх потрібно часто переоцінювати і за потреби радити не керувати транспортом; інструкція FDA додає, що пацієнти можуть не визнавати сонливості, доки їх не запитають прямо. Передозування: описано летальні наслідки — від самого модафінілу або в поєднанні з іншими препаратами; симптоми — безсоння, неспокій, сплутаність свідомості, збудження, галюцинації, нудота, діарея, тахі- або брадикардія, підвищення тиску, біль у грудях; токсичного порога жодна інструкція не визначає. За інструкцією FDA специфічного антидоту немає, лікування переважно підтримувальне з моніторингом серцево-судинної системи (інструкція FDA до Provigil); SmPC Великої Британії пропонує розглянути викликання блювання або промивання шлунка і госпіталізацію зі спостереженням за психомоторним статусом і серцево-судинною системою до зникнення симптомів (SmPC Provigil, Велика Британія).

Потенціал зловживання. За інструкцією FDA, у стаціонарному дослідженні в людей із досвідом уживання психоактивних речовин модафініл спричиняв психоактивні та ейфоричні ефекти, що відповідали іншим контрольованим стимуляторам ЦНС (метилфенідату); у пацієнтів відстежують ознаки зловживання — підвищення доз, пошук препарату, — особливо за зловживання речовинами в анамнезі. За 14 днів спостереження після 9 тижнів приймання про симптоми відміни не повідомлялося, але при нарколепсії поверталася сонливість (інструкція FDA до Provigil). У подвійному сліпому РКД у 24 чоловіків із таким самим досвідом і модафініл, і метилфенідат відрізняли від плацебо, і ефекти обох подобалися, але в модафінілу не було значущої відповіді за амфетаміновою шкалою опитувальника ARCI (Jasinski DR, J Psychopharmacol 2000). Для порівняння з ПЕТ-даними схеми 1: метилфенідат усередину через 120 хв займав 54 % DAT за 20 мг і 72 % за 40 мг (7 здорових добровольців) (Volkow ND, Am J Psychiatry 1998). З тим самим радіофармпрепаратом модафініл після одноразових 200 і 400 мг займав 53,8 % DAT у хвостатому ядрі (пілотне дослідження, Volkow ND, JAMA 2009); цифри Kim 2014 отримано з іншим радіофармпрепаратом, і безпосередньо вони не порівнювані. Вибірки малі (7 і 10 осіб), тому зіставлення орієнтовне. SmPC ЄС: у дослідженнях показано потенціал залежності, і за тривалого приймання її не можна повністю виключити (EMA, 2011); SmPC Великої Британії закликає до обережності за зловживання алкоголем, ліками або забороненими речовинами в анамнезі (SmPC модафінілу, Велика Британія). За інструкцією армодафінілу можлива фізична залежність (інструкція FDA до Nuvigil).

Що в підсумку

Модафініл зменшує патологічну денну сонливість, але точний механізм його дії офіційно не встановлено; найкраще підтверджено зв'язування з переносником дофаміну. Показання різняться: у США — нарколепсія, СОАС і змінна робота, у ЄС, Великій Британії та Швейцарії — лише нарколепсія, в Японії — також ідіопатична гіперсомнія і СОАС на тлі лікування. Ефект у РКД статистично значущий (при СОАС, за оцінкою EMA, малий) і підтверджений на строках до 9–12 тижнів; поза інструкціями дані найнадійніші при ідіопатичній гіперсомнії, а в здорових людей когнітивний ефект малий і ніде не є показанням. Для жінок дітородного віку головне — зниження ефективності гормональної контрацепції на час приймання і після відміни (1 місяць за інструкцією FDA, 2 місяці за SmPC ЄС і Великої Британії) і підозра на вроджені вади в європейських і британських документах.

Матеріал ознайомчий і не замінює консультації лікаря. Модафініл — рецептурний препарат; рішення про призначення, дозу і спосіб контрацепції на час лікування ухвалює лікар.