Модафинил: механизм, показания и сравнение с другими средствами против сонливости

Коротко

Модафинил применяют при патологической дневной сонливости. СОАС — синдром обструктивного апноэ сна, при котором во сне перекрываются дыхательные пути; СИПАП — лечение постоянным положительным давлением в дыхательных путях во время сна. SmPC — официальная инструкция для врачей в ЕС и Великобритании (общая характеристика лекарственного препарата). Ниже — что известно по документам регуляторов и исследованиям: механизм, время действия, показания по странам, эффективность, применение вне инструкции, сравнение с другими средствами против сонливости, взаимодействия и безопасность. Инструкции США и Европы расходятся в нескольких важных местах — от показаний до сроков контрацепции, — и мы приводим обе версии с источником.

Что такое модафинил

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) определяет модафинил как средство, поддерживающее бодрствование (EMA, оценочный отчёт 2011). В анатомо-терапевтическо-химической классификации ВОЗ у него код N06BA07 — группа «симпатомиметики центрального действия» (ВОЗ, ATC/DDD). Его молекула существует в двух зеркальных формах — энантиомерах: модафинил содержит обе поровну (рацемат 1:1), армодафинил — только R-энантиомер (инструкция FDA к Nuvigil). Впервые модафинил зарегистрирован во Франции в июне 1992 года (Modiodal). В США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило Provigil 24 декабря 1998 года — тогда только при сонливости при нарколепсии (письмо FDA, 1998). Из стран, по которым у нас есть документы регулятора, модафинил затем зарегистрировали Канада (Alertec, 1999), Австралия (2002) и Япония (Modiodal, 2007). Армодафинил (Nuvigil) одобрен в США 15 июня 2007 года (письмо FDA, 2007). В США оба препарата — контролируемые вещества списка IV (21 CFR 1308.14). В Великобритании модафинил — рецептурный препарат, но в списках контролируемых веществ не значится (Misuse of Drugs Regulations 2001); в приложениях немецкого закона о наркотических средствах (BtMG) его тоже нет (BtMG, приложение III).

Схема 1. Как модафинил поддерживает бодрствование

Лучше всего подтверждено первое звено — переносчик дофамина (DAT), белок, который возвращает дофамин обратно в нервную клетку (обратный захват). По инструкции FDA, модафинил не является прямым или косвенным агонистом дофаминовых рецепторов, но in vitro связывается с DAT и подавляет обратный захват дофамина; у генно-модифицированных мышей без DAT пробуждающего действия не было; при этом у крыс галоперидол не устранял вызванное модафинилом бодрствование (инструкция FDA к Provigil). Действие на переносчики слабое. Концентрация, подавляющая захват наполовину (IC50), составила 6,4 мкМ для дофамина, 35,6 мкМ для норадреналина и больше 500 мкМ для серотонина, то есть в измеримом диапазоне подавления захвата серотонина не выявлено (Madras BK, J Pharmacol Exp Ther 2006). В скрининге рецепторов и переносчиков мозга крысы измеримая активность нашлась только у DAT, но авторы допускают вклад и недофаминовых механизмов (Zolkowska D, J Pharmacol Exp Ther 2009).

У людей занятость DAT измерили позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ). В пилотном исследовании у 10 здоровых мужчин однократные 200 и 400 мг занимали переносчики в хвостатом ядре на 53,8 %, в скорлупе на 47,2 %, в прилежащем ядре на 39,3 % и повышали внеклеточный дофамин. Авторы вывели из этого не безопасность, а предостережение: препараты, повышающие дофамин в прилежащем ядре, обладают потенциалом злоупотребления, поэтому нужна настороженность в отношении злоупотребления модафинилом и зависимости от него в уязвимых группах (Volkow ND, JAMA 2009). Во втором ПЭТ-исследовании (10 здоровых, однократный приём, без плацебо) занятость DAT в полосатом теле составила 51,4 % при 200 мг и 56,9 % при 300 мг и коррелировала с концентрацией в плазме; по заключению авторов, это близко к метилфенидату, и по потенциалу злоупотребления с точки зрения дофаминовой передачи модафинил может быть на том же уровне (Kim W, Int J Neuropsychopharmacol 2014). Армодафинил в открытом ПЭТ-исследовании без плацебо (по 6 человек на дозу) занимал 60,5 % стриарного DAT через 1 ч и 65,2 % через 2,5 ч при 250 мг; доза 100 мг дала 34,0 % и 40,4 %, но она ниже рекомендованного диапазона, так что это сравнение двух доз, а не градиент внутри клинических доз (Spencer TJ, Biol Psychiatry 2010).

Следующие звенья показаны только у животных и в дозах намного выше человеческих. У мышей антагонисты рецепторов D1 или D2 блокировали пробуждающее действие низких доз модафинила (22,5 и 45 мг/кг); при 90 и 180 мг/кг антагонист D1 на бодрствование не влиял вовсе, а антагонист D2 ослаблял его вдвое (Qu WM, J Neurosci 2008). Разрушение норадреналиновых проекций из голубого пятна в передний мозг действие модафинила не отменяло, а адренергический антагонист теразозин его подавлял; эффект ослаблял и агонист дофаминовых ауторецепторов, и авторы трактуют это звено как дофамин-зависимую адренергическую передачу (Wisor JP, Neuroscience 2005). У крыс при вызванном модафинилом бодрствовании активировались гистаминовое туберомамиллярное ядро и орексиновые нейроны гипоталамуса, при более высоких дозах — также полосатое тело и поясная кора; маркер активации не доказывает, что эти клетки — прямая мишень (Scammell TE, J Neurosci 2000). Выброс гистамина в переднем гипоталамусе рос до 150 % от исходного, то есть в 1,5 раза, но при введении модафинила прямо в гистаминовое ядро не менялся, поэтому авторы считают гистамин звеном ниже по цепи, а не мишенью (Ishizuka T, Neurosci Lett 2003). Орексин для удлинения бодрствования не обязателен: у мышей без орексина модафинил увеличивал время бодрствования даже сильнее, чем у обычных, но не подавлял переходы, похожие на катаплексию (Willie JT, Neuroscience 2005). Об орексиновой системе подробнее — в статье про даридорексант.

Остальное ещё менее определённо. Данные о глутамате и ГАМК получены одной группой на крысах при 30–300 мг/кг: выброс глутамата рос в таламусе и гиппокампе, выброс ГАМК в полосатом теле и бледном шаре снижался (Ferraro L, Neuroreport 1997; Ferraro L, Neurosci Lett 1998). Вызванный выброс серотонина в коре модафинил усиливал, но, в отличие от пароксетина, обратный захват серотонина не подавлял; это механистическое отличие, а не доказательство антидепрессивного действия (Ferraro L, Neuropharmacology 2000). У людей в функциональной МРТ модафинил снижал фоновую активность системы «голубое пятно — норадреналин», усиливал её активность, связанную с задачей, и связь голубого пятна с префронтальной корой; размеров эффекта в реферате нет (Minzenberg MJ, Science 2008). Европейская SmPC пишет, что в доклинических моделях модафинил, в отличие от классических психомоторных стимуляторов, действует преимущественно на области мозга, регулирующие сон и бодрствование; в опыте на кошках он метил немногие клетки там, где амфетамин и метилфенидат активировали нейроны по всему мозгу (Lin JS, Proc Natl Acad Sci U S A 1996), а инструкция FDA уточняет, что связь этого результата с действием у человека неизвестна. Обзоры сводят картину так: многие эффекты могут быть вторичными по отношению к катехоламиновым (Minzenberg MJ, Neuropsychopharmacology 2008); модафинил — исключительно слабый, но, по-видимому, весьма избирательный ингибитор DAT, и клинические отличия от амфетаминов не исключают катехоламиновую природу его действия (Wisor J, Front Neurol 2013).

Схема 2. Время действия: фармакокинетика

Связывание с белками плазмы — около 60 %, в основном с альбумином; объём распределения — около 0,9 л/кг. Энантиомеры друг в друга не переходят. R-форма выводится примерно втрое медленнее S-формы, поэтому в равновесии её экспозиция втрое выше, а перед следующим приёмом циркулирующий препарат на 90 % состоит из R-модафинила (инструкция FDA к Provigil). Какую долю выведения обеспечивает CYP3A4, ни одна инструкция в цифрах не приводит. Инструкция Provigil пишет, что путей метаболизма несколько и самый быстрый не связан с цитохромами P450 (CYP), поэтому существенное влияние ингибиторов CYP маловероятно; однако из-за частичного участия CYP3A сильные индукторы CYP3A4/5 (карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин) или ингибиторы (кетоконазол, эритромицин) могут изменить концентрацию модафинила. Метаболит сульфон выводится с периодом полувыведения около 40 ч и накапливается. Обзор сотрудников производителя тоже считает, что индукторы и ингибиторы CYP вряд ли сильно меняют фармакокинетику модафинила (Robertson P Jr, Clin Pharmacokinet 2003).

Откуда эти правила. При циррозе (9 пациентов, класс B и C по Чайлд-Пью) клиренс модафинила был ниже примерно на 60 %, равновесная концентрация — вдвое выше. При тяжёлой хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина не выше 20 мл/мин, однократно 200 мг) фармакокинетика самого модафинила значимо не менялась, но экспозиция неактивной модафиниловой кислоты выросла в 9 раз; повторный приём в этой группе не изучали. У 12 пожилых (средний возраст 82 года, 300 мг в сутки) концентрации были примерно вдвое выше, чем у сопоставимых молодых в прежних исследованиях (исторический контроль); по инструкции FDA, разница может объясняться не только возрастом — эти пациенты принимали много других препаратов, — но клиренс у пожилых, возможно, снижен (инструкция FDA к Provigil; SmPC Provigil, Великобритания). Дозы по инструкциям — для взрослых с зарегистрированными показаниями. США: при нарколепсии и СОАС — 200 мг однократно утром; дозы до 400 мг в сутки однократно переносились хорошо, но последовательных доказательств дополнительной пользы по сравнению с 200 мг нет; при расстройстве сна при сменной работе — 200 мг примерно за 1 ч до начала смены. Великобритания (только нарколепсия): стартовая доза — 200 мг в сутки утром однократно или в два приёма, утром и в полдень; до 400 мг в один или два приёма — только при недостаточном ответе на 200 мг.

Армодафинил и модафинил. В объединённых данных однократного приёма у здоровых конечный период полувыведения у обоих около 13 ч, но концентрация модафинила снижается в две фазы — S-форма уходит быстро. Поэтому в пересчёте на миллиграмм площадь под кривой концентрации (AUC) у армодафинила на 33–40 % выше, а концентрация дольше держится во второй половине дня (Darwish M, Clin Drug Investig 2009). У 42 пациентов с остаточной сонливостью при СОАС на СИПАП (открытое перекрёстное исследование, по 200 мг) отношение AUC армодафинила к модафинилу составило 1,64 после однократного и 1,69 после повторного приёма, отношение пиковой концентрации после повторного приёма — 1,37; периоды полувыведения сопоставимы (16,5 и 14,4 ч); по проверке post hoc по критериям FDA препараты не биоэквивалентны (Darwish M, Clin Ther 2010). Авторы обеих работ связаны с производителем, а клиническая польза более ровной концентрации — их гипотеза. Прямых контролируемых сравнений длительности действия модафинила и армодафинила в часах у пациентов нет. В 12-недельном РКИ армодафинила при нарколепсии (196 человек, без группы модафинила) время до засыпания в тесте поддержания бодрствования (MWT) было больше, чем на плацебо, не только в 9:00–15:00, но и в 15:00–19:00 — на 2,8 мин для объединённых доз (Harsh JR, Curr Med Res Opin 2006). У 107 здоровых мужчин при ночном недосыпе армодафинил 200 мг давал сопоставимый с модафинилом 200 мг пик концентрации, но более высокие концентрации через 6–14 ч после приёма; в этот промежуток время до засыпания в MWT было дольше, а провалов внимания в тесте психомоторной бдительности (PVT) меньше; статистического сравнения двух препаратов в реферате нет (Dinges DF, Curr Med Res Opin 2006).

Время приёма. У 32 пациентов с нарколепсией (небольшое исследование без параллельной группы плацебо), которые отвечали на модафинил, но к вечеру снова становились сонливыми, 400 мг в два приёма лучше поддерживали бодрствование вечером, чем 200 или 400 мг однократно (оба p < 0,05). По оценке врача вечерняя сонливость улучшилась у 80 % при раздельном приёме, у 82 % при 400 мг однократно и у 27 % при 200 мг. Авторы пишут, что раздельный приём «может быть» лучше (Schwartz JR, Clin Neuropharmacol 2003). В регистрационных исследованиях полисомнография не выявила влияния на ночной сон при утреннем приёме и на дневной сон при приёме перед ночной сменой; приём незадолго до сна может затруднить засыпание (инструкция FDA к Provigil).

Где и при чём зарегистрирован

США. Действующая инструкция Provigil (редакция 12/2022): улучшение бодрствования у взрослых с чрезмерной сонливостью при нарколепсии, СОАС или расстройстве сна при сменной работе. При СОАС препарат лечит сонливость, а не обструкцию; если для пациента методом выбора является СИПАП, до начала и во время приёма модафинила нужно приложить максимальные усилия к лечению СИПАП в течение достаточного времени (инструкция FDA к Provigil). В 1998 году показание было одно — нарколепсия; СОАС и сменную работу FDA добавило 23 января 2004 года (письмо FDA, 2004). Идиопатической гиперсомнии в американской инструкции нет. Детям модафинил не одобрен ни по одному показанию в США, Канаде и Австралии; в ЕС и Великобритании его не применяют до 18 лет, в Швейцарии до 18 лет не рекомендуют, в Японии исследований у детей не проводили. В 6-недельном РКИ при нарколепсии у детей (165 человек) значимой разницы с плацебо по множественному тесту латенции сна (MSLT) и общей клинической оценке изменения (CGI-C) не показано (инструкция FDA к Provigil). В Австралии с 2015 года зарегистрирован и армодафинил с теми же тремя показаниями; отказ PBAC в том же году касался государственного субсидирования, а не регистрации (PBAC, 2016). В Италии Provigil 100 мг отпускается по ограничительному рецепту (RRL) и относится к классу возмещения A (AIFA). Первичных документов регуляторов Китая, Индии, Бразилии и Израиля мы не нашли; показание при идиопатической гиперсомнии в Мексике известно только со слов производителя.

Почему ЕС в 2011 году оставил только нарколепсию

Пересмотр по статье 31 начат по запросу Великобритании 14 мая 2009 года. На момент пересмотра (по оценочному отчёту 2011 года) модафинил был зарегистрирован в 21 стране Европы: при нарколепсии — везде, при СОАС — в 11 государствах-членах, при сменной работе — в 10, при идиопатической гиперсомнии — в 4 (EMA, оценочный отчёт 2011). Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) подтвердил своё мнение 18 ноября 2010 года, решение Еврокомиссии принято 27 января 2011 года. По СОАС (в том числе при сонливости, сохраняющейся при правильном использовании СИПАП), сменной работе и идиопатической гиперсомнии CHMP заключил, что данных об эффективности недостаточно, чтобы перевесить риски, и баланс пользы и риска отрицательный (EMA, вопросы и ответы, 2011). В научных выводах: при нарколепсии краткосрочная эффективность доказана, долгосрочная не показана; при СОАС размер эффекта мал и не обязательно означает клинически значимую пользу; при сменной работе эффекты не дали ясных доказательств общей пользы (EMA, 2011). Среди рисков EMA назвало тяжёлые, угрожающие жизни кожные реакции (риск, по-видимому, выше у детей), психиатрические и сердечно-сосудистые реакции. Отозваны показания, а не сами регистрации; компания-производитель с выводами CHMP не согласилась. В феврале 2011 года Южная Корея тоже ограничила модафинил нарколепсией (MFDS). Армодафинил в Европейской экономической зоне (ЕЭЗ), по решению Еврокомиссии по делу о конкуренции от 26 ноября 2020 года, к тому времени на рынок не выводился; об отказе в регистрации или отзыве этот документ не говорит (Еврокомиссия, 2020).

Два показания в США одобрены не были; о них известно из сообщений компании, потому что такие письма FDA не публикуются. 9 августа 2006 года Cephalon объявила, что получила письмо FDA о неодобряемости (not approvable) заявки на Sparlon — модафинил при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у детей и подростков — и прекратила разработку; по словам главы компании, FDA не согласилось с её экспертами по одному подозреваемому случаю синдрома Стивенса–Джонсона — тяжёлой реакции кожи и слизистых (Cephalon, 2006). По армодафинилу при сонливости при джетлаге (перелёт на восток) компания 29 марта и 27 декабря 2010 года объявила о двух письмах FDA типа Complete Response: это значит, что заявку нельзя одобрить в текущем виде, а не формальный отказ. Первое письмо ставило вопросы об устойчивости данных по общей оценке тяжести пациентом; после второго компания от показания отказалась (Cephalon, 2010). В Южной Корее в 2017 году заявка на армодафинил включала СОАС и сменную работу; регулятор MFDS одобрил только нарколепсию, сославшись на ограничение модафинила в 2011 году и на то, что улучшенной безопасности армодафинил не доказал (MFDS).

Схема 3. Эффективность по зарегистрированным показаниям

Как читать цифры. Данные — из рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), где участников распределяют по группам случайно, и метаанализов — статистического объединения нескольких исследований. ESS — Эпвортская шкала сонливости, опросник: чем ниже балл, тем меньше сонливость. MWT — тест поддержания бодрствования: сколько минут человек не засыпает, когда старается бодрствовать (в регистрационных исследованиях модафинила сессия длилась 20 мин). MSLT — множественный тест латенции сна: за сколько минут человек засыпает, когда ему предлагают уснуть. CGI-C — общая клиническая оценка изменения врачом. 95 % ДИ — доверительный интервал, диапазон, в котором, скорее всего, лежит настоящий эффект; ОР — отношение рисков.

При нарколепсии два опорных американских РКИ (283 пациента в 18 центрах и 271 — в 21 центре, 200 или 400 мг в сутки) показали уменьшение сонливости по ESS, MSLT и MWT и улучшение по CGI-C (US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group, Ann Neurol 1998; US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group, Neurology 2000). Число участников в источниках расходится: по публикациям 283 и 271 (всего 554), по инструкции FDA — 558 рандомизированных. По инструкции FDA, последовательных данных о дополнительной пользе 400 мг по сравнению с 200 мг нет. Во втором РКИ после двухнедельной отмены сонливость возвращалась к исходной, симптомов отмены амфетаминового типа не было — эффект держится, пока препарат принимают (US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group, Neurology 2000). Метаанализ 9 РКИ (1054 пациента): ESS ниже на 2,73 балла (95 % ДИ 2,08–3,39), MSLT дольше на 1,11 мин, MWT — на 2,82 мин (2,40–3,24) (Golicki D, Med Sci Monit 2010). Систематический обзор Американской академии медицины сна (AASM) 2021 года: ESS ниже на 2,8 балла (95 % ДИ 1,7–3,8; качество доказательств умеренное), MWT дольше на 4,1 мин (3,4–4,8; высокое), MSLT — на 1,6 мин (0,9–2,2; умеренное). Средние оценки выше порогов клинической значимости AASM (2 балла, 2 мин и 1 мин), но нижние границы ДИ для ESS и MSLT порога не достигают (Maski K, J Clin Sleep Med 2021). Обновлённый метаанализ 2026 года (5 исследований, 997 пациентов) дал MWT +3,56 мин и ESS −3,34 балла; авторы подчёркивают, что это РКИ в основном 1990-х и начала 2000-х и долгосрочная эффективность не установлена (Mann GS, Sleep Med X 2026).

Длительных контролируемых исследований эффективности мы не нашли: есть открытые продления и одна короткая рандомизированная отмена. В двух объединённых открытых продлениях на 40 недель (478 пациентов) средний ESS снизился с 16,5 до 12,4 уже ко 2-й неделе и держался на этом уровне; завершил 71 %, из-за нежелательных явлений выбыли 9 % (Mitler MM, Sleep Med 2000). В рандомизированной двухнедельной отмене после 16 недель открытого приёма у продолжавших модафинил MWT составил 16,4 мин против 9,7 мин на плацебо, ESS — 13,2 против 15,4 (Moldofsky H, Sleep Med 2000). Европейская SmPC: эффективность дольше 9 недель не оценивалась, и при длительном приёме врачу следует периодически пересматривать его необходимость (EMA, 2011; SmPC модафинила, Великобритания). Руководство AASM 2021 даёт модафинилу при нарколепсии у взрослых сильную рекомендацию по сравнению с отсутствием лечения; сильные рекомендации также у питолизанта, оксибата натрия и солриамфетола (они перечислены по алфавиту, это не рейтинг), условные — у армодафинила, декстроамфетамина и метилфенидата; руководство напоминает, что модафинил может снижать эффективность оральной контрацепции (Maski K, J Clin Sleep Med 2021). Европейское руководство 2021 года (EAN, ESRS, EU-NN) даёт при дневной сонливости у взрослых сильные рекомендации плановому дневному сну, модафинилу, питолизанту, оксибату натрия и солриамфетолу, слабые — метилфенидату и производным амфетамина (Bassetti CLA, J Sleep Res 2021).

При СОАС модафинил лечит только сонливость, оставшуюся на СИПАП. В 12-недельном РКИ (327 пациентов по данным инструкции FDA) время до засыпания в MWT на 12-й неделе составило 15,0 мин на 400 мг и 14,8 мин на 200 мг против 12,6 мин на плацебо. ESS снизилась на 4,5 балла на обеих дозах против 1,8. Улучшение по CGI-C — у 61 % на 200 мг и у 68 % на 400 мг против 37 %; на ночной сон и использование СИПАП препарат не повлиял (Black JE, Sleep 2005). В 4-недельном РКИ (77 человек на модафиниле, 80 на плацебо) ESS нормализовалась (ниже 10) у 51 % против 27 %, а по нормализации MSLT различие не показано — 29 % против 25 %; головная боль — 23 % против 11 % (Pack AI, Am J Respir Crit Care Med 2001). В перекрёстном РКИ у 30 человек различие с плацебо по ESS и MSLT не показано, MWT — 18,3 против 16,6 мин, использование СИПАП немного сократилось — 6,3 против 6,5 ч за ночь (Kingshott RN, Am J Respir Crit Care Med 2001).

Метаанализ 10 РКИ при сонливости на СИПАП (1466 пациентов, модафинил вместе с армодафинилом): ESS лучше на 2,2 балла (95 % ДИ 1,5–2,9), MWT — на 3 мин (2,1–3,8); нежелательных явлений втрое больше, отмен из-за них вдвое больше, серьёзных — не больше; авторы советуют решать индивидуально (Chapman JL, Eur Respir J 2016). В сетевом метаанализе при СОАС (14 РКИ, 3085 пациентов) через 4 недели солриамфетол снижал ESS на 3,85 балла (высокая достоверность), армодафинил с модафинилом — вероятно, на 2,25 (умеренная) и, вероятно, повышали отмену из-за нежелательных явлений (ОР 2,01; 95 % ДИ 1,14–3,51) (Pitre T, Ann Intern Med 2023). В другом сетевом метаанализе при сроке до 4 недель MWT удлинялся на 3,61 мин на модафиниле и на 11,66 мин на солриамфетоле (Tanayapong P, CNS Drugs 2025). Это непрямые сравнения.

При расстройстве сна при сменной работе в РКИ на 3 месяца (209 пациентов, 200 мг перед началом каждой смены) ночное время до засыпания по MSLT выросло на 1,7 мин против 0,3 мин — авторы назвали это «скромным» улучшением. Улучшение по CGI-C — у 74 % против 36 %; провалов внимания по PVT стало меньше на 2,6 против прироста на 3,8. Об авариях и ситуациях, близких к аварии, по дороге домой сообщили 29 % против 54 % (самоотчёт, без исходного уровня). Несмотря на это, у леченых сохранялись чрезмерная ночная сонливость и сниженная работоспособность ночью (Czeisler CA, N Engl J Med 2005). Кокрейновский обзор: модафинил, «вероятно», снижает сонливость по Каролинской шкале на 0,90 балла из 10 (одно РКИ, 183 участника, качество доказательств умеренное); исследований у сменных работников без расстройства нет (Liira J, Cochrane Database Syst Rev 2014).

Применение вне инструкции

Ниже — состояния, которых нет в инструкциях США и ЕС. Из них только идиопатическая гиперсомния где-либо зарегистрирована: в Японии (2020), а по данным производителя на 2018 год — в Мексике. «Превосходство над плацебо не показано» не означает «доказано, что не работает»: многие исследования малы и коротки. AASM 2021 даёт модафинилу условные рекомендации при сонливости, вызванной болезнью Паркинсона, черепно-мозговой травмой и миотонической дистрофией, а при рассеянном склерозе — только при гиперсомнии, но не при усталости. При идиопатической гиперсомнии у взрослых AASM 2021 даёт модафинилу сильную рекомендацию по сравнению с отсутствием лечения — единственную сильную при этом диагнозе; она основана на 1 РКИ и 4 наблюдательных исследованиях (Maski K, J Clin Sleep Med 2021). SMD в таблицах — стандартизованная разница средних между группами; ОШ — отношение шансов. Источники таблиц, кроме разобранных ниже: идиопатическая гиперсомния — Trotti LM, Cochrane Database Syst Rev 2021; болезнь Паркинсона — Rodrigues TM, Parkinsonism Relat Disord 2016 и Elbers RG, Cochrane Database Syst Rev 2015; черепно-мозговая травма — João RB, Brain Inj 2025, Kaiser PR, Neurology 2010 и Jha A, J Head Trauma Rehabil 2008; миотоническая дистрофия — Annane D, Cochrane Database Syst Rev 2024; инсульт — Bivard A, Stroke 2017 и Poulsen MB, Stroke 2015; постполиомиелитический синдром — Vasconcelos OM, Neurology 2007; ВИЧ — Rabkin JG, J Clin Psychiatry 2010; синдром хронической усталости — Randall DC, J Psychopharmacol 2005.

СДВГ. В трёх РКИ по 7–9 недель у детей 6–17 лет модафинил превосходил плацебо по шкале симптомов ADHD-RS (школьная версия), но среди 933 получавших препарат в этой программе было 3 случая тяжёлой сыпи, включая возможный синдром Стивенса–Джонсона; инструкция FDA подчёркивает, что модафинил не одобрен для лечения СДВГ (инструкция FDA к Provigil). В метаанализе 5 коротких РКИ у детей SMD составила −0,77 по оценке дома и −0,71 в школе; бессонница (ОР 6,16) и снижение аппетита (ОР 5,02) встречались чаще; авторы просят переносить результаты в практику с осторожностью (Wang SM, J Psychiatr Res 2017). У взрослых в сетевом метаанализе модафинил статистически значимо не превосходил плацебо (SMD 0,16; 95 % ДИ −0,28…0,59) и переносился хуже: ОШ выбывания из-за побочных эффектов 4,01 (Cortese S, Lancet Psychiatry 2018); в РКИ у 330 взрослых на 9 недель польза не продемонстрирована (Arnold VK, J Atten Disord 2014).

Усталость. При рассеянном склерозе метаанализ 7 контролируемых исследований показал снижение балла MFIS (модифицированной шкалы влияния усталости) на 4,42 и ESS на 0,87 при большей частоте нежелательных явлений (ОР 1,30) (Ghazanfar S, Brain Behav 2024); минимальная значимая для пациента разница по MFIS — около 4 баллов, так что эффект пограничный (Toljan K, Mult Scler Relat Disord 2025). В перекрёстном РКИ TRIUMPHANT-MS (141 рандомизированный, модафинил до 100 мг дважды в день, 6 недель) амантадин, модафинил и метилфенидат не превзошли плацебо: MFIS 39,0 на модафиниле против 40,6 (p = 0,20 для общего эффекта препаратов), нежелательные явления — 40 % против 31 % (Nourbakhsh B, Lancet Neurol 2021). При онкологической усталости в РКИ фазы 3 (867 рандомизированных, 631 в анализе) модафинил 200 мг помогал только при тяжёлой исходной усталости — это анализ взаимодействия, а не основной эффект (Jean-Pierre P, Cancer 2010); при распространённом немелкоклеточном раке лёгкого разница с плацебо не показана при выраженном эффекте плацебо (Spathis A, J Clin Oncol 2014). Метаанализы здесь противоречат друг другу: в одном модафинил не лучше плацебо (Qu D, Eur J Cancer Care (Engl) 2016), в сетевом — лучше плацебо, но хуже пароксетина (Chow R, BMJ Support Palliat Care 2023).

Настроение. В метаанализе 6 РКИ (910 человек с большим депрессивным расстройством или биполярной депрессией) добавление модафинила или армодафинила дало небольшое улучшение по шкалам депрессии (−0,35; 95 % ДИ −0,61…−0,10) и ремиссии (ОШ 1,61; 1,04–2,49) без избытка нежелательных явлений (Goss AJ, J Clin Psychiatry 2013). При биполярной депрессии (5 РКИ, 4 из них — армодафинил) ответ ОР 1,18, ремиссия ОР 1,38; сигнала роста смены фазы и суицидальных попыток нет, но верхние границы ДИ доходят до 2,5–2,85 (Nunez NA, Bipolar Disord 2020). Программа фазы 3 армодафинила при депрессии биполярного расстройства I типа дала смешанный итог: одно из трёх 8-недельных РКИ достигло первичной конечной точки (Calabrese JR, J Clin Psychiatry 2014), два — нет (Ketter TA, J Affect Disord 2015; Frye MA, Int J Bipolar Disord 2015); причина прекращения программы в найденных источниках не названа. При шизофрении добавление модафинила или армодафинила к антипсихотикам уменьшало негативные симптомы статистически значимо, но мало — на 0,27 балла по шкале негативных симптомов PANSS-N; без единственного РКИ у остро больных эффект терял значимость, а у хронически больных и при выраженных негативных симптомах преимущество исчезало (Andrade C, J Psychiatr Res 2015); по Кокрейновскому обзору, большинство доказательств низкого или очень низкого качества (Ortiz-Orendain J, Cochrane Database Syst Rev 2019).

Когнитивные эффекты у здоровых людей

Выспавшиеся

У выспавшихся взрослых эффекты малы. В метаанализе 19 плацебо-контролируемых исследований однократного приёма общий эффект g = 0,10 (95 % ДИ 0,05–0,15) — g, как и SMD, означает стандартизованную разницу средних; различий между когнитивными областями не найдено, влияние дозы (100 или 200 мг) не показано, и авторы видят лишь «ограниченный потенциал» модафинила как средства когнитивного усиления вне недосыпа (Kredlow MA, J Clin Psychopharmacol 2019). В другом метаанализе (14 исследований у здоровых выспавшихся) общий эффект SMD 0,12 (0,02–0,21) при высокой неоднородности; из отдельных функций значимым оказалось только обновление рабочей памяти (SMD 0,28), а по проверке эквивалентности общий эффект лежал внутри границ ±0,2 — результат пограничный (Roberts CA, Eur Neuropsychopharmacol 2020). Систематический обзор с метаанализом нашёл у выспавшихся улучшение внимания; объединённых величин эффекта в реферате нет (Repantis D, Pharmacol Res 2010). Систематический обзор без метаанализа: в простых тестах большинство работ показало улучшение исполнительных функций, но внимания, обучения и памяти — лишь половина, а несколько работ — ухудшение творческого мышления; в сложных тестах улучшение, по оценке авторов, «по-видимому» устойчиво (Battleday RM, Eur Neuropsychopharmacol 2015). В РКИ у 60 студентов улучшения были единичными, и авторы сочли их недостаточными, чтобы считать модафинил когнитивным усилителем у выспавшихся (Randall DC, J Clin Psychopharmacol 2005). Короткий раздел о модафиниле есть и в нашей статье о ноотропах.

При недосыпе

Метаанализа с объединёнными размерами эффекта именно для недосыпа мы не нашли — есть небольшие лабораторные РКИ по 10–16 человек в группе. Систематический обзор: при лишении сна модафинил значимо лучше плацебо поддерживал бодрствование, память и исполнительные функции, но повторные дозы не предотвращали ухудшение при более длительном лишении сна (Repantis D, Pharmacol Res 2010). После 41,5 ч без сна 200 и 400 мг действовали сопоставимо с кофеином 600 мг; вывод авторов — преимуществ перед кофеином модафинил, по-видимому, не даёт (Wesensten NJ, Psychopharmacology (Berl) 2002). После 44 ч без сна модафинил 400 мг, декстроамфетамин 20 мг и кофеин 600 мг одинаково восстанавливали скорость реакции и уменьшали провалы внимания в PVT; короче всех действовал кофеин, дольше — декстроамфетамин; субъективных побочных эффектов больше всего было на кофеине, у модафинила отличие от плацебо не показано; восстановительный сон ухудшился в группе декстроамфетамина (Killgore WD, J Sleep Res 2008). У 32 военных лётчиков после примерно 17 ч бодрствования и модафинил 200 мг, и кофеин 300 мг уменьшали снижение бдительности, а через 8 ч модафинил превосходил кофеин по PVT и субъективной сонливости — это преимущество в длительности, а не в силе, и кофеин давали однократно (Wingelaar-Jagt YQ, J Psychopharmacol 2023). При 45–50 ч без сна (РКИ, 54 человека) группа модафинила превзошла остальные по персеверативным ошибкам в Висконсинском тесте сортировки карточек, а в «Ханойской башне» меньше ходов понадобилось группе кофеина; на скорость выполнения стимуляторы не влияли. По оценке авторов, каждый стимулятор, возможно, даёт свои преимущества в зависимости от задачи, а сравнивать задачи между собой нельзя из-за разного времени приёма (Killgore WD, Sleep 2009). У 39 ординаторов-мужчин после ночи без сна модафинил улучшал решение задач на рабочую память и планирование, но не навыки на виртуальном тренажёре лапароскопии (Sugden C, Ann Surg 2012). Кофеин 600 мг в этих опытах втрое выше разовой дозы 200 мг, которую Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов (EFSA) считает не вызывающей опасений у здоровых взрослых (EFSA, 2015). Реальные исходы — ошибки на работе, аварии — в этих работах не изучались.

Схема 4. Сравнение с другими средствами против сонливости

Что можно и чего нельзя заключить. Прямых сравнительных РКИ между большинством этих средств нет. В единственном в наших источниках прямом РКИ у пациентов с нарколепсией (HARMONY I, 8 недель, 95 человек) питолизант был лучше плацебо, но то, что он не уступает модафинилу (не меньшая эффективность), не доказано (разница 0,12 балла ESS; 95 % ДИ −2,5…2,7) — это не значит, что питолизант хуже (Dauvilliers Y, Lancet Neurol 2013). В сетевом метаанализе при нарколепсии (19 РКИ, 2504 пациента, непрямые сравнения) солриамфетол превзошёл модафинил по MWT (SMD 0,42; 95 % ДИ 0,05–0,79), но баланс эффективности и безопасности авторы сочли более ровным у питолизанта, оксибата натрия и модафинила (Chien PY, J Clin Med 2022). Исследования потенциала злоупотребления сравнивали с разными препаратами — метилфенидатом (Jasinski DR, J Psychopharmacol 2000), фентермином 90 мг (Carter LP, J Psychopharmacol 2018) и 60 мг (Setnik B, Sleep 2020), — поэтому выстраивать их в один ряд нельзя. Периоды полувыведения тоже разного типа (эффективный, терминальный, медиана после однократной дозы) и не равны длительности действия. Механизм кофеина взят из обзора (McLellan TM, Neurosci Biobehav Rev 2016), синдром отмены — из обзоров (Juliano LM, Psychopharmacology (Berl) 2004; Addicott MA, Curr Addict Rep 2014). DEA в таблице — Управление по борьбе с наркотиками США. Источники таблиц: инструкции FDA к Ritalin, Ritalin LA, Dexedrine, Adderall, Sunosi, Wakix, Xyrem, Xywav и цитрату кофеина; документы EMA к Sunosi, Wakix и Xyrem; национальные инструкции Франции (Ritaline), Германии (Ritalin) и Великобритании (декстроамфетамин); списки контролируемых веществ США (21 CFR 1308), Германии (BtMG) и Великобритании (Misuse of Drugs Act); американская монография безрецептурных стимуляторов (21 CFR 340); EFSA; отчёт производителя питолизанта (Harmony Biosciences, 10-K за 2025 год). Где источника нет, так и написано.

Схема 5. Взаимодействия: CYP3A4, контрацепция, беременность

Модафинил действует на ферменты в двух направлениях. Он индуцирует CYP3A4/5, то есть ускоряет выведение веществ, которые разрушает этот фермент: по плазменному маркеру CYP3A4/5 (отношение 4β-гидроксихолестерина к холестерину) 400 мг в сутки за 14 дней повышали этот маркер примерно в 2,1 раза, и по модели модафинил отнесён к слабым или умеренным индукторам (Rodrigues AD, Clin Pharmacol Ther 2022). А по данным in vitro, он вместе с метаболитом сульфоном обратимо ингибирует CYP2C19 и может замедлять выведение его субстратов (инструкция FDA к Provigil). Для эндокринолога важно и то, чего нет: данных о фармакокинетике модафинила с левоноргестрелом, этоногестрелом, депо-медроксипрогестероном, эстрадиолом для заместительной гормональной терапии, системными глюкокортикоидами и левотироксином мы не нашли. Есть один клинический случай: у 85-летней пациентки со вторичной надпочечниковой недостаточностью и хронической болезнью почек на гидрокортизоне через 9 дней после начала модафинила появились симптомы, соответствующие надпочечниковому кризу; исключив другие причины, авторы связали это с ускорением клиренса гидрокортизона (Aquinos BM, Medicina (B Aires) 2021). Глюкокортикоиды ни в американской, ни в европейской инструкции не названы.

Контрацепция

Какие методы подходят. MHRA (Великобритания) со ссылкой на руководство FSRH — британского Факультета сексуального и репродуктивного здоровья — советует при модафиниле избегать комбинированных гормональных таблеток, колец и пластырей, чисто прогестиновых таблеток, имплантов и экстренной контрацепции улипристалом; подходящие долгосрочные методы — медная внутриматочная спираль (ВМС), левоноргестрел-выделяющая ВМС и депо-инъекции прогестагена; для экстренной контрацепции, если медная ВМС не подходит, — двойная доза левоноргестрела внутрь (MHRA, 2020). Общее руководство FSRH 2022 года по индукторам ферментов модафинил не называет; по нему, на депо-инъекцию, левоноргестрел-ВМС и медную ВМС индукторы, по-видимому, не влияют, а для препарата, который одновременно индуктор и тератоген (европейская SmPC подозревает модафинил в тератогенности), рекомендованы медная или левоноргестрел-ВМС либо депо-инъекция вместе с презервативами (FSRH, 2022). Американская инструкция распространяет предупреждение на депо-инъекции и импланты, а руководство для пациента — и на гормональные ВМС; это реальное расхождение регулятора и руководства. Все сроки — 28 дней у FSRH для индукторов ферментов вообще, 1 месяц у FDA, 2 месяца в SmPC ЕС и Великобритании — меры предосторожности: сколько индукция сохраняется после отмены, не измерено, данных о частоте овуляций или неудач контрацепции на модафиниле нет. Измерена только фармакокинетика: в исследовании у 41 женщины (вместе с группой плацебо) модафинил 200 мг 7 дней, затем 400 мг 21 день снижал пиковую концентрацию этинилэстрадиола в среднем на 11 % и AUC на 18 % (цифры — по инструкции FDA к Provigil, раздел 12.3; Robertson P Jr, Clin Pharmacol Ther 2002). В английской когорте первичного звена меньше половины женщин детородного возраста на модафиниле получали рекомендованную контрацепцию, и 3 женщины забеременели, принимая модафинил и оральные контрацептивы; соблюдение режима неизвестно, поэтому причинность не установлена (Davies M, Drug Saf 2013).

Беременность и кормление грудью

Результаты противоречат друг другу, и авторы американского регистра сами пишут о противоречивых данных в литературе. MHRA по промежуточным данным того же регистра (78 беременностей) приводила 14,75 % больших пороков, в том числе пороки сердца — 4,92 % против 1 % в популяции; в европейском обзоре регистра и спонтанных сообщений среди пороков названы пороки сердца, гипоспадия и расщелины губы и нёба (MHRA, 2020). Шведско-норвежские цифры даны по исправленной версии публикации (JAMA 2021, исправление). Второй анализ французской базы, выполненный на средства производителя, дал ОР 1,32 (0,81–2,15) (Kaplan S, Drug Saf 2026). Авторы ENTIS не видят признаков повышения риска больших пороков; масса при рождении имела тенденцию к снижению, а в нескорректированном анализе каждые +100 мг средней суточной дозы соответствовали −0,28 стандартного отклонения массы; авторы до новых данных не рекомендуют модафинил при беременности. Кормление грудью: по SmPC ЕС и Великобритании модафинил не применяют (у крыс концентрация в молоке примерно в 11,5 раза выше плазменной); по инструкции США выделение в грудное молоко неизвестно, нужна осторожность. Два описания единичных пациенток дают относительную дозу для младенца 5,3 % — этого ребёнка грудью не кормили (Aurora S, J Clin Sleep Med 2018) — и 4,85 %, измеренную только по армодафинилу; ребёнок на исключительно грудном вскармливании развивался нормально (Leggett C, J Hum Lact 2023). Авторы обоих отчётов считают экспозицию младенца низкой; позиция регуляторов от этого не меняется.

Безопасность

Полиорганные реакции гиперчувствительности (лихорадка, сыпь, миокардит, гепатит, эозинофилия) выявлялись через 13 дней после начала приёма (медиана; от 4 до 33), описан как минимум один смертельный случай; ангионевротический отёк в исследованиях модафинила не встречался, но описан после выхода на рынок, и при его признаках препарат отменяют и сразу обращаются к врачу (инструкция FDA к Provigil). SmPC Великобритании относит к реакциям с неизвестной частотой ангионевротический отёк, крапивницу и анафилаксию, а к частым — тахикардию, сердцебиение, вазодилатацию и боль в груди (SmPC модафинила, Великобритания; SmPC Provigil, Великобритания). Психиатрические реакции: в контролируемых РКИ у взрослых из-за тревоги и нервозности препарат отменяли примерно в 1 % случаев каждой, из-за бессонницы, спутанности, ажитации и депрессии — реже чем в 1 %; после выхода на рынок описаны мания, бред, галлюцинации, суицидальные мысли и агрессия, часть — с госпитализацией; у многих, но не у всех, были психиатрические расстройства в анамнезе. По инструкции FDA при таких симптомах рассматривают отмену, по SmPC ЕС — отменяют и не возобновляют. Также по SmPC ЕС пациентов с выраженной тревогой лечат модафинилом только в специализированном отделении. В SmPC Великобритании нервозность, бессонница, тревога и депрессия отнесены к частым реакциям, галлюцинации, мания и психоз — к редким (SmPC Provigil, Великобритания).

Сколько повышается давление. В коротких (до 3 месяцев) контролируемых исследованиях клинически значимых изменений среднего систолического и диастолического давления по сравнению с плацебо не было, но по ретроспективному анализу новые или усиленные антигипертензивные препараты требовались чаще: 2,4 % против 0,7 %, при СОАС — 3,4 % против 1,1 % (инструкция FDA к Provigil). CHMP отметил повышение систолического давления в среднем на 2–3 мм рт. ст. в долгосрочных продлениях основных исследований и сердечно-сосудистые нежелательные явления у 11 % против 6 % на плацебо (EMA, оценочный отчёт 2011). У 12 здоровых добровольцев (перекрёстное РКИ) 400 мг в течение 3 дней по сравнению с плацебо повышали пульс в покое на 9,2 уд/мин, систолическое давление — на 7,3 мм рт. ст. (95 % ДИ 0,2–14,4), диастолическое — на 5,3 (Taneja I, Hypertension 2005); в открытом продлении армодафинила на 12 месяцев и больше давление выросло на 3,6/2,3 мм рт. ст., пульс — на 6,7 уд/мин (Black JE, J Clin Sleep Med 2010). В исследованиях у трёх пациентов с пролапсом митрального клапана или гипертрофией левого желудочка были сердечно-сосудистые реакции, включая боль в груди, сердцебиение, одышку и преходящие ишемические изменения зубца T, и описан один эпизод асистолии 9 с у 35-летнего мужчины с нарколепсией, ожирением и обмороками в анамнезе (инструкция FDA к Provigil).

Таблица — объединённые плацебо-контролируемые РКИ из инструкции FDA (нарколепсия, СОАС, сменная работа; 200–400 мг); головная боль и тревога зависели от дозы. Средние ГГТ и щелочная фосфатаза были выше на модафиниле, но не на плацебо, за пределы нормы выходили немногие; различий по АЛТ, АСТ и билирубину не было (инструкция FDA к Provigil). По SmPC Великобритании самая частая реакция — головная боль, примерно у 21 % (без поправки на плацебо), обычно лёгкая или умеренная, зависит от дозы и проходит за несколько дней (SmPC Provigil, Великобритания). В метаанализе 9 РКИ при СОАС и сменной работе (1265 взрослых) модафинил повышал риск отмены из-за нежелательных явлений (ОР 2,50), бессонницы (ОР 4,64), тошноты (ОР 2,57) и тревоги или нервозности (ОР 3,08) (de Lima MS, Sleep Med 2026; авторы связаны с фармацевтической консалтинговой компанией и бразильским производителем лекарств Libbs). Вождение: по SmPC Великобритании у людей с патологической сонливостью бодрствование на модафиниле может не вернуться к норме, поэтому их нужно часто переоценивать и при необходимости советовать не водить; инструкция FDA добавляет, что пациенты могут не признавать сонливость, пока их не спросят прямо. Передозировка: описаны смертельные исходы — от одного модафинила или в сочетании с другими препаратами; симптомы — бессонница, беспокойство, спутанность, возбуждение, галлюцинации, тошнота, диарея, тахи- или брадикардия, повышение давления, боль в груди; токсический порог ни одна инструкция не определяет. По инструкции FDA специфического антидота нет, лечение преимущественно поддерживающее с мониторингом сердечно-сосудистой системы (инструкция FDA к Provigil); SmPC Великобритании предлагает рассмотреть вызывание рвоты или промывание желудка и госпитализацию с наблюдением за психомоторным статусом и сердечно-сосудистой системой до разрешения симптомов (SmPC Provigil, Великобритания).

Потенциал злоупотребления. По инструкции FDA, в стационарном исследовании у людей с опытом приёма психоактивных веществ модафинил вызывал психоактивные и эйфорические эффекты, соответствующие другим контролируемым стимуляторам ЦНС (метилфенидату); за пациентами следят на предмет признаков злоупотребления — повышения доз, поиска препарата, — особенно при злоупотреблении веществами в анамнезе. За 14 дней наблюдения после 9 недель приёма о симптомах отмены не сообщалось, но при нарколепсии возвращалась сонливость (инструкция FDA к Provigil). В двойном слепом РКИ у 24 мужчин с таким же опытом и модафинил, и метилфенидат отличали от плацебо, и эффекты обоих нравились, но у модафинила не было значимого ответа по амфетаминовой шкале опросника ARCI (Jasinski DR, J Psychopharmacol 2000). Для сравнения с ПЭТ-данными схемы 1: метилфенидат внутрь через 120 мин занимал 54 % DAT при 20 мг и 72 % при 40 мг (7 здоровых добровольцев) (Volkow ND, Am J Psychiatry 1998). С тем же радиофармпрепаратом модафинил после однократных 200 и 400 мг занимал 53,8 % DAT в хвостатом ядре (пилотное исследование, Volkow ND, JAMA 2009); цифры Kim 2014 получены другим радиофармпрепаратом и напрямую не сравнимы. Выборки малы (7 и 10 человек), поэтому сопоставление ориентировочное. SmPC ЕС: в исследованиях показан потенциал зависимости, и при длительном приёме её нельзя полностью исключить (EMA, 2011); SmPC Великобритании призывает к осторожности при злоупотреблении алкоголем, лекарствами или запрещёнными веществами в анамнезе (SmPC модафинила, Великобритания). По инструкции армодафинила возможна физическая зависимость (инструкция FDA к Nuvigil).

Что в итоге

Модафинил уменьшает патологическую дневную сонливость, но точный механизм его действия официально не установлен; лучше всего подтверждено связывание с переносчиком дофамина. Показания различаются: в США — нарколепсия, СОАС и сменная работа, в ЕС, Великобритании и Швейцарии — только нарколепсия, в Японии — также идиопатическая гиперсомния и СОАС на фоне лечения. Эффект в РКИ статистически значим (при СОАС, по оценке EMA, мал) и подтверждён на сроках до 9–12 недель; вне инструкций данные наиболее надёжны при идиопатической гиперсомнии, а у здоровых людей когнитивный эффект мал и показанием нигде не является. Для женщин детородного возраста главное — снижение эффективности гормональной контрацепции на время приёма и после отмены (1 месяц по инструкции FDA, 2 месяца по SmPC ЕС и Великобритании) и подозрение на врождённые пороки в европейских и британских документах.

Материал ознакомительный и не заменяет консультацию врача. Модафинил — рецептурный препарат; решение о назначении, дозе и способе контрацепции на время лечения принимает врач.