Коротко
Що ламається при хворобі Фабрі
У кожній клітині є лізосома — відсік, де розбираються відпрацьовані речовини. Один із ферментів цього відсіку, альфа-галактозидаза А, відповідає за розбирання жироподібної речовини, глоботріаозилцераміду.
При хворобі Фабрі ген цього ферменту пошкоджений. Речовина перестає розбиратися і накопичується всередині клітин — рік за роком, від народження. Найбільше страждають клітини ниркових клубочків, серцевого м'яза, стінок судин і нервових вузлів.
Звідси впізнавана послідовність: у дитинстві — пекучий біль у кистях і стопах, непереносимість спеки, відсутність потовиділення, характерний висип; у дорослому віці — білок у сечі та падіння функції нирок, потовщення стінки серця, порушення ритму, ранні інсульти. Ген розташований на X-хромосомі, тому чоловіки хворіють тяжче й раніше, але жінки не є просто носійками — у багатьох розвивається повноцінна хвороба, частіше з переважанням серця.
Як лікували до таблетки
Від початку 2000-х відповідь була одна — ферментозамісна терапія: відсутній фермент виробляють біотехнологічно й вводять внутрішньовенно раз на два тижні. Довічно.
Це працює, але ціна висока і вона не лише грошова:
▸кожні два тижні — інфузія на кілька годин, прив'язка до центру або до візиту медсестри; ▸реакції на вливання та вироблення антитіл до чужого білка в частини пацієнтів; ▸введений фермент розподіляється по органах нерівномірно і погано проходить у деякі тканини; ▸підлітки та молоді дорослі з активним життям випадають із графіка — а пропуск означає відновлення накопичення.
Ідея: не підвозити фермент, а полагодити свій
Ключове спостереження полягає ось у чому. За багатьох мутацій фермент усе-таки збирається — але виходить нестійким. Клітина перевіряє кожен новий білок на правильність укладання; нестійка молекула не проходить контроль і вирушає на знищення, так і не діставшись лізосоми. Фермент не те щоб відсутній — він не доїжджає до місця роботи.
Мігаластат — невелика молекула, схожа на кінцевий фрагмент тієї самої речовини, яку фермент має розбирати. Вона сідає в активний центр і працює розпіркою: утримує білок у правильній формі, той проходить контроль якості, доїжджає до лізосоми — і там, у кислому середовищі й за надлишку субстрату, розпірка витісняється, вивільняючи фермент для роботи.
Порівняння, яке тут доречне: ферментозамісна терапія — це привезти нового працівника замість вибулого. Шаперон — дати своєму працівникові милицю, щоб він дійшов до цеху. Друге дешевше й зручніше, але вимагає, щоб працівник у принципі був.
Головна розвилка: придатний варіант чи ні
Звідси випливає жорстке обмеження. Якщо мутація обриває синтез білка — велика делеція, безглузда мутація, зсув рамки зчитування, — ферменту немає фізично, і стабілізувати нічого. Жодна доза не допоможе.
Тому призначенню обов'язково передує лабораторний тест на придатність. Варіант гена вносять у культуру клітин, додають мігаластат і вимірюють, чи зросте активність ферменту. Робота, яка валідувала цей тест, перевірила 600 хвороботворних мутацій: придатними виявилися 268 із них. Точність тесту в передбаченні реальної відповіді в чоловіків виявилася високою — чутливість, специфічність і передбачувальна цінність не нижче 0,875.
Це принципово інший порядок дій, ніж звичний. Зазвичай лікар ставить діагноз і добирає препарат. Тут діагнозу недостатньо: двоє людей з однією й тією самою хворобою Фабрі та однаковою тяжкістю отримають різні відповіді залежно від того, яка саме літера змінена в гені.
Що показало дослідження FACETS
У дослідження включили 67 осіб із хворобою Фабрі: шість місяців подвійного сліпого порівняння з плацебо, потім відкрите приймання препарату.
І ось тут сталося те, що варто розібрати окремо. Первинну кінцеву точку не було досягнуто: частка тих, хто відповів, через 6 місяців становила 41% (13 із 32) на мігаластаті проти 28% (9 із 32) на плацебо, p=0,30.
Причина не в препараті, а у відборі. Учасників набирали за раннім, недосконалим варіантом тесту на придатність. Валідований тест, застосований уже після набору, але до розкриття шифру, показав: придатний варіант гена мали лише 50 із 67 учасників. Решта сімнадцять фізично не могли відповісти на лікування — але їхні результати увійшли до головного аналізу й розмили його.
У тих, чий варіант виявився придатним, картина за 24 місяці мала інший вигляд:
| Показник за 24 місяці | Мігаластат у придатних |
|---|---|
| Річна зміна розрахункової ШКФ | −0,30 ± 0,66 мл/хв/1,73 м² |
| Річна зміна виміряної ШКФ | −1,51 ± 1,33 мл/хв/1,73 м² |
| Індекс маси міокарда лівого шлуночка | *−7,7 г/м²* (95% ДІ −15,4…−0,01) |
| Те саме за вихідної гіпертрофії | *−18,6 г/м²* (95% ДІ −38,2…1,0) |
Зверніть увагу на останній рядок. Величина ефекту має вигляд великої, але довірчий інтервал заходить за нуль — тобто підгрупа з гіпертрофією була замалою, щоб стверджувати це впевнено. Числа корисні, але не рівнозначні доведеному.
Окремо покращилися шлунково-кишкові скарги — діарея, рефлюкс, важкість після їжі. Для пацієнтів із Фабрі це не дрібниця: постійні проблеми з кишківником нерідко турбують їх сильніше, ніж показники нирок.
Перехід із крапельниць на капсули: ATTRACT
Друге питання було практичним: чи можна перевести на таблетку того, хто вже роками отримує фермент внутрішньовенно. Дослідження ATTRACT включило 57 дорослих (56% жінок, у 88% хвороба зачіпала кілька органів) і розподілило їх на 18 місяців або на мігаластат, або на продовження крапельниць.
| Показник за 18 місяців | Мігаластат | Ферментозамісна терапія |
|---|---|---|
| Функція нирок | Зіставна зміна | Зіставна зміна |
| Індекс маси міокарда ЛШ | *−6,6 г/м²* (−11,0…−2,2) | Значуще не змінився |
| Ниркові, серцеві та цереброваскулярні події | 29% | 44% |
| Лізо-Gb3 у плазмі | Залишався низьким і стабільним | — |
Продовження на 12 місяців дало 30-місячні дані в 46 осіб: розрахункова ШКФ залишалася стабільною в обох групах, у переведених із крапельниць маса міокарда знижувалася, нова клінічна подія виникла в 10%. Нових сигналів щодо безпеки не з'явилося.
Тут потрібна обережність у формулюваннях. Різниця за подіями — 29% проти 44% — не була первинною кінцевою точкою, а саме дослідження було відкритим: і лікарі, і пацієнти знали, хто що отримує. Такі дані обнадіюють, але не доводять перевагу.
Плата за зручність
Таблетка замість крапельниці має вигляд однозначного виграшу, доки не доходить до побуту.
▸Суворо через день — не щодня; пропуск або здвоєне приймання ламають схему, і виробник спеціально друкує на упаковці календар із продавлюваними кружечками для днів без приймання; ▸суворо натщесерце: дві години без їжі до приймання і дві години після, тобто чотиригодинне вікно голоду в кожен день приймання; ▸обов'язковий генетичний тест до початку — і повторне обговорення, якщо варіант виявився непридатним; ▸спостереження не скасовується: нирки, серце й біомаркери контролюються так само, як і на крапельницях.
Кому не підходить
▸Непридатний варіант гена — препарат не працюватиме; це не питання дози чи тривалості. ▸Швидкість клубочкової фільтрації нижче 30 мл/хв/1,73 м² і діаліз — препарат виводиться нирками, за тяжкої ниркової недостатності його концентрація значно зростає, досліджень у цій групі не проводилося. ▸Діти та підлітки — безпека й ефективність у пацієнтів молодше 18 років не встановлені. ▸Вагітність і годування — даних щодо трьох вагітностей у дослідженнях недостатньо для судження про ризик. ▸Поєднання з ферментозамісною терапією — препарат замінює її, а не додається до неї.
Чого поки що сказати не можна
Найважливіше написано в самій інструкції, у першому ж її рядку. Схвалення видано за прискореною процедурою — на підставі зниження кількості включень речовини в клітинах ниркових капілярів, тобто за сурогатним показником, а не за тим, чи рідше пацієнти доходять до діалізу, інфаркту та інсульту. Формулювання пряме: збереження схвалення може залежати від підтвердження клінічної користі в подальших дослідженнях.
Звідси чесні межі:
▸клінічні наслідки — смерть, діаліз, пересадка нирки, інсульт — ніколи не були первинною точкою в жодному дослідженні мігаластату; ▸порівняння з ферментозамісною терапією проводилося за сурогатами й у відкритому форматі, висновок «не гірше» отримано без осліплення; ▸горизонт спостереження — 30 місяців, а хвороба Фабрі розгортається десятиліттями; ▸підгрупи малі: жінки, літні, люди з вираженою гіпертрофією — оцінки щодо них нестійкі; ▸переноситься добре, але відсутність протипоказань в інструкції відображає й скромний обсяг накопиченого досвіду: препарат отримали в дослідженнях лише 139 осіб.
Підсумок
▸Перша таблетка при хворобі Фабрі — капсула 123 мг через день замість внутрішньовенної інфузії раз на два тижні. ▸Інший механізм: не замістити фермент, а стабілізувати власний, щоб він дійшов до лізосоми. ▸Підходить не всім: потрібен придатний варіант гена, із 600 перевірених мутацій таких 268. ▸Головну точку FACETS не досягнуто — через потрапляння в аналіз пацієнтів із непридатними варіантами; у придатних функція нирок залишалася стабільною, маса міокарда знижувалася. ▸Перехід із крапельниць можливий: в ATTRACT ниркова функція змінювалася зіставно, маса міокарда знизилася на 6,6 г/м². ▸Схвалений за прискореною процедурою — за сурогатним показником; вплив на діаліз, інфаркт та інсульт не доведено.
Розібрати свій випадок — який у вас варіант гена, що показує біопсія і чи є сенс у переході — можна на консультації; замовити препарат — тут.
Джерела
1. Germain DP, et al. Treatment of Fabry's Disease with the Pharmacologic Chaperone Migalastat. N Engl J Med. 2016;375(6):545–555. PMID 27509102
2. Hughes DA, et al. Oral pharmacological chaperone migalastat compared with enzyme replacement therapy in Fabry disease: 18-month results from the randomised phase III ATTRACT study. J Med Genet. 2017;54(4):288–296. PMID 27834756
3. Benjamin ER, et al. The validation of pharmacogenetics for the identification of Fabry patients to be treated with migalastat. Genet Med. 2017;19(4):430–438. PMID 27657681
4. Feldt-Rasmussen U, et al. Long-term efficacy and safety of migalastat treatment in Fabry disease: 30-month results from the open-label extension of the randomized, phase 3 ATTRACT study. Mol Genet Metab. 2020;131(1-2):219–228. PMID 33012654
5. GALAFOLD (мігаластат) — інструкція із застосування (US Prescribing Information), Amicus Therapeutics US, LLC.
Ключові факти
- Мігаластат (торгова назва Galafold, Amicus Therapeutics) — перша таблетка при хворобі Фабрі, схвалена FDA у серпні 2018 року для дорослих із підтвердженим діагнозом і «придатним» варіантом гена GLA.
- Хвороба Фабрі — спадкове захворювання, зчеплене з X-хромосомою: через поломку гена бракує ферменту альфа-галактозидази А, і речовина глоботріаозилцерамід накопичується в клітинах нирок, серця, судин і нервів.
- До появи таблетки єдиним варіантом була ферментозамісна терапія — внутрішньовенне вливання чужого ферменту раз на два тижні, довічно.
- Мігаластат — фармакологічний шаперон: він зв'язується з власним дефектним ферментом пацієнта й утримує його в правильній формі, щоб той дійшов до лізосоми та запрацював.
- Препарат безсилий, якщо поломка гена така, що фермент узагалі не виробляється. Придатність варіанта визначає лабораторний тест на клітинній культурі: із 600 перевірених мутацій придатними виявилися 268.
- У дослідженні FACETS первинну кінцеву точку не було досягнуто — 41% тих, хто відповів, проти 28% на плацебо (p=0,30), бо в аналіз увійшли й пацієнти з непридатними варіантами гена.
- У пацієнтів із придатними варіантами за 24 місяці індекс маси міокарда лівого шлуночка знизився на 7,7 г/м², а за вихідної гіпертрофії — на 18,6 г/м².
- У дослідженні ATTRACT 57 дорослих перевели з крапельниць на капсули: ниркова функція змінювалася зіставно, індекс маси міокарда знизився на 6,6 г/м², тоді як на ферментозамісній терапії значуще не змінився.
- Капсулу 123 мг приймають через день суворо натщесерце: щонайменше дві години без їжі до приймання і дві години після — сумарно чотиригодинне голодування в кожен день приймання.
- Схвалення отримано за прискореною процедурою на підставі зниження субстрату в тканині нирки, а не за клінічними наслідками; підтвердження користі очікується від подальших досліджень.
