в картинках и двух словах
Что это и зачем
Мигаластат — лекарство в капсулах для взрослых с болезнью Фабри. Капсула через день вместо капельницы раз в две недели.
- Раньше было одно лечение — капельница с готовым ферментом, на всю жизнь
- Подходит тем, у кого анализ гена показал подходящий вариант
Что ломается при болезни Фабри
В каждой клетке есть отсек, где разбираются отработавшие вещества. При болезни Фабри там не хватает одного фермента, и жироподобное вещество копится в клетках.
- Больше всего страдают почки, сердце, сосуды и нервы
- С детства — жгучие боли в кистях и стопах, плохо переносится жара
- У многих женщин болезнь тоже развивается — они не просто носительницы
Как работает лекарство
При многих поломках гена фермент всё же собирается, но получается шатким, и клетка выбрасывает его как брак. Лекарство держит его в правильной форме — и фермент доходит до места работы.
- Это не чужой фермент извне, а помощь своему — как костыль своему работнику
Сначала — анализ гена
Лекарство помогает только тому ферменту, который организм производит. Подойдёт ли оно, заранее показывает лабораторный анализ вашего варианта гена.
- Если из-за поломки гена фермента нет совсем, лекарству не за что взяться
- У мужчин анализ хорошо предсказывал, будет ли толк от лечения
Почки и сердце
У людей с подходящим вариантом гена работа почек в исследовании оставалась стабильной, а масса сердечной мышцы уменьшалась.
- Стало меньше жалоб на понос, заброс из желудка в пищевод и тяжесть после еды
Проверяли на людях. Проверяли на людях: исследование у людей с болезнью Фабри и подходящим вариантом гена.
С капельниц — на капсулы
Часть взрослых, которые уже получали капельницы, перевели на капсулы. Работа почек менялась так же, как у оставшихся на капельницах, а масса сердечной мышцы снижалась.
- У оставшихся на капельницах масса сердечной мышцы заметно не менялась
- При более долгом наблюдении работа почек оставалась стабильной
- Переходить ли, решает врач профильного центра после анализа гена
Проверяли на людях. Проверяли на людях: взрослые с болезнью Фабри, которых перевели с капельниц на капсулы.
Как принимать
Одна капсула 123 мг через день, а не каждый день. Строго натощак: два часа без еды до приёма и два часа после.
- Не пропускайте и не удваивайте приём — на упаковке есть календарь
- Почки и сердце проверяют так же, как на капельницах
Как переносится
Чаще всего бывают головная боль, воспаление носоглотки, инфекция мочевых путей, тошнота и повышение температуры.
- Когда людей наблюдали дольше, новых опасений по безопасности не появилось
Кому сначала к врачу
Лечение начинают только после анализа, подтвердившего подходящий вариант гена. Капсулы заменяют капельницы, а не добавляются к ним.
- Фильтрация почек ниже 30 мл/мин/1,73 м² или диализ — не изучено и не рекомендуется
- До 18 лет безопасность и польза не установлены
- Беременность и кормление грудью — данных мало, чтобы судить о риске
Важно. Если вариант гена не подходит, лекарство не будет работать — дело не в дозе.
Если одной фразой
Мигаластат помогает собственному ферменту дойти до места работы: у людей с подходящим вариантом гена капсула через день заменяет капельницы, а почки в исследованиях работали стабильно.
- Сначала анализ гена, потом — капсула через день натощак
Главное
Мигаластат (Galafold, одобрен FDA в августе 2018 года для взрослых) — первый препарат при болезни Фабри для приёма внутрь. Он не подвозит фермент извне, а стабилизирует собственный — капсула через день вместо капельницы раз в две недели.
| При чём | Чем помогает | Что показали исследования на людях |
|---|---|---|
| Болезнь Фабри с поддающимся вариантом гена GLA | стабилизирует собственный фермент, чтобы он дошёл до лизосомы и заработал | FACETS, 24 месяца: функция почек стабильна — годовое изменение расчётной СКФ −0,30 ± 0,66, измеренной −1,51 ± 1,33 мл/мин/1,73 м²; индекс массы миокарда левого желудочка −7,7 г/м² (95% ДИ −15,4…−0,01) |
| Переход с капельниц ферментозаместительной терапии | капсула через день вместо инфузии раз в две недели | ATTRACT, 57 взрослых, 18 месяцев: функция почек менялась сопоставимо с капельницами; индекс массы миокарда ЛЖ −6,6 г/м² (−11,0…−2,2), на капельницах значимо не изменился; лизо-Gb3 в плазме оставался низким и стабильным |
| Жалобы со стороны кишечника | меньше диареи, рефлюкса и тяжести после еды | в FACETS улучшились |
| Выбор, кому назначать | лабораторный тест заранее показывает, поддаётся ли вариант гена | у мужчин тест предсказывал реальный ответ с чувствительностью, специфичностью и предсказательной ценностью не ниже 0,875 |
Чем помогает
Что ломается при болезни Фабри
В каждой клетке есть лизосома — отсек, где разбираются отработавшие вещества. Один из ферментов этого отсека, альфа-галактозидаза А, отвечает за разборку жироподобного вещества, глоботриаозилцерамида.
При болезни Фабри ген этого фермента повреждён. Вещество перестаёт разбираться и копится внутри клеток — год за годом, с рождения. Больше всего страдают клетки почечных клубочков, сердечной мышцы, стенок сосудов и нервных узлов.
Отсюда узнаваемая последовательность: в детстве — жгучие боли в кистях и стопах, непереносимость жары, отсутствие потоотделения, характерная сыпь; во взрослом возрасте — белок в моче и падение функции почек, утолщение стенки сердца, нарушения ритма, ранние инсульты. Ген расположен на X-хромосоме, поэтому мужчины болеют тяжелее и раньше, но женщины не являются просто носительницами — у многих развивается полноценная болезнь, чаще с преобладанием сердца.
Как лечили раньше
С начала 2000-х ответ был один — ферментозаместительная терапия: недостающий фермент производят биотехнологически и вводят внутривенно раз в две недели. Пожизненно.
Это работает, но цена высока и она не только денежная:
▸каждые две недели — инфузия на несколько часов, привязка к центру или к визиту медсестры; ▸реакции на вливание и выработка антител к чужому белку у части пациентов; ▸введённый фермент распределяется по органам неравномерно и плохо проходит в некоторые ткани; ▸подростки и молодые взрослые с активной жизнью выпадают из графика — а пропуск означает возобновление накопления.
Идея: не подвозить фермент, а починить свой
Ключевое наблюдение состоит вот в чём. При многих мутациях фермент всё-таки собирается — но получается неустойчивым. Клетка проверяет каждый новый белок на правильность укладки; неустойчивая молекула не проходит контроль и отправляется на уничтожение, так и не добравшись до лизосомы. Фермент не то чтобы отсутствует — он не доезжает до места работы.
Мигаластат — небольшая молекула, похожая на концевой фрагмент того самого вещества, которое фермент должен разбирать. Она садится в активный центр и работает распоркой: удерживает белок в правильной форме, тот проходит контроль качества, доезжает до лизосомы — и там, в кислой среде и в присутствии избытка субстрата, распорка вытесняется, освобождая фермент для работы.
Сравнение, которое здесь уместно: ферментозаместительная терапия — это привезти нового работника вместо выбывшего. Шаперон — дать своему работнику костыль, чтобы он дошёл до цеха. Второе дешевле и удобнее, но требует, чтобы работник в принципе был.
Кому подходит: поддающийся вариант гена
Назначению обязательно предшествует лабораторный тест на пригодность. Вариант гена вносят в культуру клеток, добавляют мигаластат и измеряют, вырастет ли активность фермента. Работа, валидировавшая этот тест, проверила 600 болезнетворных мутаций: поддающимися оказались 268 из них. Точность теста в предсказании реального ответа у мужчин оказалась высокой — чувствительность, специфичность и предсказательная ценность не ниже 0,875.
Тест нужен потому, что стабилизировать можно только то, что существует. Если мутация обрывает синтез белка — крупная делеция, бессмысленная мутация, сдвиг рамки считывания, — фермента нет физически, и никакая доза не поможет.
Что показало исследование FACETS
В исследование включили 67 человек с болезнью Фабри: шесть месяцев двойного слепого сравнения с плацебо, затем открытый приём препарата. У тех, чей вариант гена оказался поддающимся, за 24 месяца функция почек оставалась стабильной, а индекс массы миокарда левого желудочка снизился (цифры — в таблице «Главное»).
Отдельно улучшились желудочно-кишечные жалобы — диарея, рефлюкс, тяжесть после еды. Для пациентов с Фабри это не мелочь: постоянные проблемы с кишечником нередко беспокоят их сильнее, чем показатели почек.
Переход с капельниц на капсулы: ATTRACT
Второй вопрос был практическим: можно ли перевести на капсулы того, кто уже годами получает фермент внутривенно. Исследование ATTRACT включило 57 взрослых (56% женщин, у 88% болезнь затрагивала несколько органов) и распределило их на 18 месяцев либо на мигаластат, либо на продолжение капельниц.
Функция почек в обеих группах менялась сопоставимо; индекс массы миокарда на капсулах снизился, а на капельницах значимо не изменился (цифры — в «Главном»). Почечные, сердечные и цереброваскулярные события случились у 29% на мигаластате против 44% на капельницах.
Продление на 12 месяцев дало 30-месячные данные у 46 человек: расчётная СКФ оставалась стабильной в обеих группах, у переведённых с капельниц масса миокарда снижалась, новое клиническое событие возникло у 10%. Новых сигналов по безопасности не появилось.
Как принимать
Капсула 123 мг принимается по чёткой схеме:
▸Строго через день — не ежедневно; пропуск или сдвоенный приём ломают схему, и производитель специально печатает на упаковке календарь с продавливаемыми кружками для дней без приёма; ▸строго натощак: два часа без еды до приёма и два часа после, то есть четырёхчасовое окно голода в каждый приёмный день; ▸обязательный генетический тест до начала — и повторное обсуждение, если вариант оказался неподходящим; ▸наблюдение не отменяется: почки, сердце и биомаркёры контролируются так же, как и на капельницах.
Кому сначала к врачу
Кому не подходит
▸Неподдающийся вариант гена — препарат не будет работать; это не вопрос дозы или длительности. ▸Скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин/1,73 м² и диализ — препарат выводится почками, при тяжёлой почечной недостаточности его концентрация значительно возрастает, исследований в этой группе не проводилось. ▸Дети и подростки — безопасность и эффективность у пациентов младше 18 лет не установлены. ▸Беременность и кормление — данных по трём беременностям в исследованиях недостаточно для суждения о риске. ▸Совмещение с ферментозаместительной терапией — препарат заменяет её, а не добавляется к ней.
Итог
▸Первый препарат при болезни Фабри для приёма внутрь — капсула 123 мг через день вместо внутривенной инфузии раз в две недели. ▸Другой механизм: не заместить фермент, а стабилизировать собственный, чтобы он дошёл до лизосомы. ▸Кому подходит, решает тест: нужен поддающийся вариант гена, из 600 проверенных мутаций таких 268. ▸У поддающихся в FACETS функция почек оставалась стабильной, масса миокарда снижалась. ▸Переход с капельниц возможен: в ATTRACT почечная функция менялась сопоставимо, масса миокарда снизилась на 6,6 г/м².
Разобрать свой случай — какой у вас вариант гена, что показывает биопсия и есть ли смысл в переходе — можно на консультации; заказать препарат — здесь.
Источники
1. Germain DP, et al. Treatment of Fabry's Disease with the Pharmacologic Chaperone Migalastat. N Engl J Med. 2016;375(6):545–555. PMID 27509102
2. Hughes DA, et al. Oral pharmacological chaperone migalastat compared with enzyme replacement therapy in Fabry disease: 18-month results from the randomised phase III ATTRACT study. J Med Genet. 2017;54(4):288–296. PMID 27834756
3. Benjamin ER, et al. The validation of pharmacogenetics for the identification of Fabry patients to be treated with migalastat. Genet Med. 2017;19(4):430–438. PMID 27657681
4. Feldt-Rasmussen U, et al. Long-term efficacy and safety of migalastat treatment in Fabry disease: 30-month results from the open-label extension of the randomized, phase 3 ATTRACT study. Mol Genet Metab. 2020;131(1-2):219–228. PMID 33012654
5. GALAFOLD (migalastat) — инструкция по применению (US Prescribing Information), Amicus Therapeutics US, LLC.
Оговорки
- Главная точка FACETS не достигнута. Доля ответивших через 6 месяцев — 41% (13 из 32) на мигаластате против 28% (9 из 32) на плацебо, p=0,30. Причина — в отборе: участников набирали по раннему, несовершенному варианту теста, и валидированный тест, применённый после набора, но до раскрытия шифра, нашёл поддающийся вариант лишь у 50 из 67. Остальные семнадцать физически не могли ответить на лечение, но вошли в главный анализ и размыли его.
- Гипертрофия миокарда. У поддающихся с исходной гипертрофией индекс массы миокарда за 24 месяца снизился на 18,6 г/м², но доверительный интервал (95% ДИ −38,2…1,0) заходит за ноль: подгруппа была слишком мала, чтобы утверждать это уверенно.
- ATTRACT. Разница по событиям — 29% против 44% — не была первичной конечной точкой, а исследование было открытым: и врачи, и пациенты знали, кто что получает. Сравнение с ферментозаместительной терапией проводилось по суррогатам, вывод «не хуже» получен без ослепления. Такие данные обнадёживают, но не доказывают превосходство.
- Ускоренное одобрение. В первой же строке инструкции: одобрение выдано по ускоренной процедуре — на основании снижения количества включений вещества в клетках почечных капилляров, то есть по суррогатному показателю, а не по тому, реже ли пациенты доходят до диализа, инфаркта и инсульта. Сохранение одобрения может зависеть от подтверждения клинической пользы в последующих исследованиях.
- Чего пока сказать нельзя. Клинические исходы — смерть, диализ, пересадка почки, инсульт — никогда не были первичной точкой ни в одном исследовании мигаластата, и влияние на них не доказано. Горизонт наблюдения — 30 месяцев, а болезнь Фабри разворачивается десятилетиями. Подгруппы малы: по женщинам, пожилым и людям с выраженной гипертрофией оценки неустойчивы.
- Опыт применения. Переносится препарат хорошо, но отсутствие противопоказаний в инструкции отражает и скромный объём накопленного опыта: в исследованиях его получили всего 139 человек.
Материал ознакомительный и не заменяет консультацию врача.
Ключевые факты
- Мигаластат (торговое название Galafold, Amicus Therapeutics) — первый препарат при болезни Фабри для приёма внутрь, одобренный FDA в августе 2018 года для взрослых с подтверждённым диагнозом и «поддающимся» вариантом гена GLA.
- Мигаластат — фармакологический шаперон: он связывается с собственным дефектным ферментом пациента и удерживает его в правильной форме, чтобы тот дошёл до лизосомы и заработал. Капсула через день заменяет внутривенное вливание чужого фермента раз в две недели.
- Подходит ли препарат, заранее показывает лабораторный тест на клеточной культуре: из 600 проверенных мутаций поддающимися оказались 268, а у мужчин тест предсказывал реальный ответ с чувствительностью, специфичностью и предсказательной ценностью не ниже 0,875.
- У пациентов с поддающимися вариантами в исследовании FACETS за 24 месяца функция почек оставалась стабильной, а индекс массы миокарда левого желудочка снизился на 7,7 г/м²; в ATTRACT (57 взрослых на капельницах, часть переведена на капсулы) у перешедших почечная функция менялась сопоставимо с оставшимися на капельницах, а индекс массы миокарда снизился на 6,6 г/м².
- Капсулу 123 мг принимают через день строго натощак: не менее двух часов без еды до приёма и двух часов после — суммарно четырёхчасовое голодание в каждый приёмный день.
