Кордицепс і аритмії: розбір метааналізу Wang et al., 2022

Коротко

ЧСС — частота серцевих скорочень; брадіаритмії — ритм, повільніший за 60, тахіаритмії — швидший за 100 ударів за хвилину. РКД — рандомізоване контрольоване дослідження: учасників за жеребом розподіляють на групи. PI3K-Akt — внутрішньоклітинний сигнальний шлях. RR і SMD пояснено нижче, у розділі «Як читати числа».

Розбір статті Wang L, Front Pharmacol 2022: метааналіз 19 китайських РКД (1805 пацієнтів) і комп’ютерний пошук механізмів. Перша частина відповідає на питання «що сталося з пацієнтами», друга — «де засіб теоретично може діяти». Друга не підтверджує першу: механізм на комп’ютері ≠ клінічний ефект.

Як читати позначки

01 · Стаття

Вивчали не дикий гриб і не будь-яку добавку «з кордицепсом», а капсули Ningxinbao — стандартизований препарат традиційної китайської медицини з порошку сухого міцелію кордицепсу, вирощеного методом рідинної глибинної ферментації. Вид гриба і штам у статті не названо. Доза в РКД — 0,5 г 3 рази на день, в одному РКД — 0,25 г 3 рази на день. Препарат широко застосовується при аритміях, зокрема при атріовентрикулярній блокаді, рефрактерній брадикардії та блокадах провідності [традиц. застосування].

Відправна точка — автори самі пишуть, що надійних наукових доказів застосування кордицепсу для лікування та профілактики аритмій немає: доступні РКД малі й дають суперечливі результати. Мотив авторів: антиаритмічні препарати, за їхніми словами, не довели зниження смертності й дають побічні ефекти (цит. за Hao et al., 2015). Підставою відмовитися від призначених препаратів це не є: в усіх дослідженнях капсули лише додавали до стандартного лікування.

02 · Методи

Пошук — PubMed і чотири китайські бази (CNKI, Wanfang, VIP, SinoMed), до 30.12.2021; усі 19 включених досліджень опубліковано китайською мовою. Включали рандомізовані дослідження «Ningxinbao + стандартна терапія проти самої лише стандартної терапії». У кожній групі — не менше 10 осіб, спостереження — не менше 2 тижнів. Виключали нерандомізовані й несліпі дослідження та роботи з балом за шкалою Jadad менше 2. Шкала Jadad — коротка оцінка якості РКД: як проведено жеребкування, чи було «засліплення», чи описано вибулих; що вищий бал, то суворіше дослідження. У підсумкових роботах було 3 або 4 бали.

Як читати числа

• RR — відносний ризик: частка «тих, хто відповів», із Ningxinbao, поділена на частку в контролі. RR 1 — різниці немає. Умовний приклад, не зі статті: якщо в контролі відповіли 50%, RR 1,24 дає 62%; абсолютних часток за групами в статті немає.
• SMD — стандартизована різниця середніх, у частках розкиду показника, а не в ударах за хвилину. SMD 0 — різниці немає.
• 95% ДІ — довірчий інтервал: діапазон, де з високою ймовірністю лежить справжнє значення. Якщо він не містить 1 (для RR) або 0 (для SMD), відмінність вважають значущою.
• I² — частка розбіжностей між дослідженнями, яку не можна пояснити випадковістю. Що ближче до 100%, то сильніше дослідження суперечать одне одному.
• p — імовірність отримати такий результат випадково, якщо ефекту немає. Поріг у статті — 0,05.

03 · Ефективність

6 РКД при брадіаритміях (641 особа) і 13 при тахіаритміях (1164 особи), від 20 до 180 учасників у кожному, лікування від 2 тижнів до 1,5 року, усі в Китаї. За назвами досліджень, пацієнти дуже різнилися. При брадіаритміях — літні люди та хворі з нижнім інфарктом міокарда; фон у 4 з 6 — триметазидин. При тахіаритміях — шлуночкова екстрасистолія при ІХС (ішемічній хворобі серця) та вірусному міокардиті, шлуночкові аритмії при нестабільній стенокардії, пароксизмальна фібриляція передсердь; фон — аміодарон, пропафенон, верапаміл, метопролол та інші. Об’єднання їх в одне число — припущення авторів. 16 досліджень використовували «загальну ефективність» як головний результат.

Загальна ефективність

В усіх чотирьох групах частка «тих, хто відповів», вища при додаванні капсул, жоден інтервал не торкається 1, в усіх групах p < 0,0001 [метааналіз РКД]. У групі «змішаних» аритмій I² = 88%: дослідження сильно розходяться між собою, і загальне число для них найменш надійне.

Частота скорочень

Значущий лише один результат: при брадіаритміях середня ЧСС із капсулами зросла (272 особи, I² 0%) [2 РКД]. Мінімальна ЧСС при брадіаритміях і середня ЧСС при тахіаритміях достовірно не змінилися [2 РКД]. При цьому текст статті пише про «значуще підвищення» середньої ЧСС при тахіаритміях з I² = 0%. У таблиці 2 — SMD −1,14, p = 0,19, I² = 97%. Від’ємна SMD означає зниження, а не підвищення, й інтервал перетинає 0. Мінімальну ЧСС при брадіаритміях текст теж називає значуще зрослою, хоча p = 0,19. А в тому самому абзаці про брадіаритмії, реченням раніше, текст статті стверджує, що ЧСС після лікування між групами не відрізнялася.

Результати одного дослідження

Шлуночкові аритмії, Tao et al., 2014 (40 / 41 особа). Текст статті говорить про «більше зниження» всіх чотирьох порушень. За цифрами три інтервали широко перетинають 1, а для фібриляції шлуночків верхня межа 0,98 і p = 0,05 — на самій межі значущості [1 РКД].

Xu і Zheng, 1992 (за назвою — подвійне сліпе, 64 пацієнти): за словами авторів статті, капсули мали «м’яку» дію — зменшували серцебиття та дискомфорт у грудях, спричинені шлуночковою екстрасистолією [1 РКД]. Цифр немає, лише словесна оцінка. Дослідженню понад 30 років.

Cao et al., 2021 (66 / 66 осіб, 2 місяці), маркери запалення, SMD: hs-CRP (високочутливий С-реактивний білок) 2,86, IL6 (інтерлейкін-6) 2,29, TNF (фактор некрозу пухлини) 2,13. Автори пишуть, що рівні в групі Ningxinbao були «кращими», але чому різниця додатна і в який бік змінилися маркери, не пояснено [1 РКД].

04 · Безпечність

НЯ (небажані явища) згадували всі 6 досліджень щодо брадіаритмій, числом — три. НЯ з боку травлення в групі Ningxinbao були значуще рідшими [3 РКД]. При тахіаритміях НЯ кількісно описали 8 досліджень. Автори пишуть про «явну різницю» — менше НЯ з боку серця та травлення в групі Ningxinbao, але чисел не наведено [РКД, без чисел]. В анотації: серйозних НЯ під час приймання кордицепсу не було. Загалом про НЯ повідомили 14 з 19 досліджень: шкірна алергія, нудота, блювання, дискомфорт у животі та інші; у якій групі вони виникали, у статті не вказано.

• Обидві групи отримували ту саму стандартну терапію. Чому додавання капсул знижувало частоту НЯ, а не підвищувало її, у статті не пояснено.
• Дослідження малі (20–180 осіб) і тривали від 2 тижнів до 1,5 року; рідкісні НЯ в таких вибірках можуть не проявитися.
• У метааналізі взаємодію капсул з антиаритмічними препаратами окремо не аналізували; лише одне дослідження (Liu, Chen, 2018), судячи з назви, оцінювало безпечність поєднання.
• Об’єднаної оцінки НЯ за всіма дослідженнями немає.

05 · Механізми in silico

Друга половина статті — мережева фармакологія: вона зіставляє списки з баз «на які білки можуть діяти речовини рослини» і «які гени пов’язані з хворобою»; збіги вважають кандидатами в механізм [in silico].

Конвеєр розрахунку: 18 речовин кордицепсу з бази TCMSP → 159 білків-мішеней → перетин із генами аритмій із GeneCards → мережа білків (STRING) → сигнальні шляхи (GO і KEGG) → докінг. TCMSP і GeneCards — бази речовин і генів; STRING — база взаємодій білків; GO і KEGG — словник функцій генів і атлас сигнальних шляхів; докінг — розрахунок посадки молекули в кишеню білка. Жодного досліду на клітинах чи тваринах у самій статті немає [in silico]. Склад узято з бази для «кордицепсу» загалом; аналізу складу капсул Ningxinbao у статті немає.

Із 159 можливих мішеней 40 збіглися з генами брадіаритмій і 34 — з генами тахіаритмій; так на рисунках, у тексті — навпаки. Ключові мішені за статтею — IL6, TNF, TP53, CASP3, CTNNB1, EGF, NOS3 [in silico].

Це провідні шляхи KEGG за статтею [in silico]; кардіоміоцити — клітини серцевого м’яза. У тих самих списках топ-20 — «цукровий діабет 2 типу», «секреція інсуліну», «секреція слини», «ревматоїдний артрит», «запальні захворювання кишечника». Аналіз збагачення показує, до яких шляхів належать гени зі списку, а не що речовина на них діє.

Підсумкова схема авторів (рисунок 7) пов’язує кордицепс з адренергічною передачею та шляхом PI3K-Akt у кардіоміоцитах і виводить із цього «поліпшення ритму» [гіпотеза]. Автори самі пишуть, що механізми потребують експериментальної перевірки.

Докінг

Докінг — комп’ютерна «примірка» молекули до кишені білка: що від’ємніше число, то щільніша розрахункова посадка. Найнижчі енергії — бета-ситостерин і CASP3 (−7,0 ккал/моль), кофеїн і TP53 (−6,3), арахідонова кислота і NOS3 (−5,6) [in silico]. Автори пишуть про 11 комплексів, а показують 10; усі значення названо «стабільним зв’язуванням», але поріг не вказано. Кофеїн бере участь у 5 з 10 пар — скільки його в капсулах Ningxinbao, у статті не сказано.

06 · Пояснення авторів

Твердження «один засіб і пришвидшує, і сповільнює ритм» тримається переважно на «загальній ефективності» в обох групах; пряме вимірювання пульсу при тахіаритміях сповільнення достовірно не показало [гіпотеза]. Більша частина посилань, якими автори його пояснюють, — про інші речовини, про самі білки або про досліди на тваринах.

Лише одна цитована робота — експеримент із самим кордицепсом. Mei et al., 1989: петролейно-ефірний екстракт кордицепсу зменшував аритмію, спричинену аконітином, — подовжував час до її початку, скорочував тривалість і тяжкість [тварини]; протидіяв аритмії, спричиненій хлоридом барію [тварини]. Аконітин і хлорид барію — отрути, якими в досліді викликають аритмію у тварин. Можливий механізм — вплив на транспорт через іонні канали мембрани [гіпотеза].

Мішені та ритм

• IL6: у щурів введення IL-6 підвищувало вразливість до фібриляції передсердь (Liao et al., 2021) [тварини]
• TNF: швидко посилював спонтанне вивільнення кальцію в клітинах передсердь миші (Zuo et al., 2019) [in vitro]
• NOS3: у мишей без цього гена аритмій більше (Wang et al., 2008) [тварини]
• CASP3: при брадіаритмії, спричиненій хлоридом триметилолова, активність Na⁺/K⁺-АТФази (насоса, що підтримує заряд клітинної мембрани), можливо, тісно пов’язана з експресією CASP3 (Liu et al., 2020) [експеримент]
• CTNNB1: потрібен для провідності серця; втрата білків міжклітинного «зчеплення» призводить до аритмій (Swope et al., 2012) [експеримент]
• TP53: за даними тканин лівого шлуночка, імовірно пов’язаний зі шлуночковими аритміями (Huizar 2019; Haywood 2020) [тканини]
• EGF: за експериментальними даними, імовірно захищає серце від шкідливої дії адреналіну (Lorita et al., 2002; за назвою — гризуни) [тварини]

Кофеїн та інші речовини

Малі дози кофеїну знижували ЧСС при субмаксимальному навантаженні на велоергометрі (Flueck et al., 2016) [не кордицепс]; висока доза, 150 мг, підвищувала ЧСС у здорових (Vukovich et al., 2005; за назвою — кофеїн разом з ефедрою) [не кордицепс]. Звідси припущення авторів: мала доза сповільнює пульс, велика пришвидшує, і це може бути однією з причин «двонаправленості». У пацієнтів це не перевіряли [гіпотеза].

Бета-ситостерин пригнічував аритмії, спричинені аконітином, уабаїном та ішемією міокарда (Zhang et al., 2013) [не кордицепс]. Арахідонова та лінолева кислоти при внутрішньовенному введенні давали сильний антиаритмічний ефект у трьох експериментальних моделях (Forster et al., 1976; Xiao et al., 2004) [не кордицепс]. Які концентрації цих речовин дають капсули при прийманні всередину, стаття не вимірювала. Роботи про шлях PI3K-Akt — Pretorius et al., 2009 [тварини; тканини], McMullen et al., 2014 і Liang et al., 2010 [тварини] — показують, що шлях важливий для ритму, але не що кордицепс на нього впливає [не кордицепс].

07 · Підсумок

Що показано

• Додавання Ningxinbao до стандартної терапії підвищувало частку «тих, хто відповів», при брадіаритміях (RR 1,24) і тахіаритміях (RR 1,27–1,40) [метааналіз РКД]
• При брадіаритміях середня ЧСС зросла (SMD 1,10) [2 РКД]
• НЯ в групі Ningxinbao описано як рідші; серйозних НЯ не відзначено [РКД, частково без чисел]
• Гени, спільні для мішеней кордицепсу та аритмій, належать до шляхів PI3K-Akt і адренергічної передачі [in silico]

Чого не показано

• Вплив на смертність, інсульт, госпіталізації — у статті даних немає.
• Довгострокові результати — невідомі; автори пишуть про це прямо.
• Ефект капсул без стандартної терапії — не вивчали.
• Які саме аритмії відповідають краще — підгрупи малі, порівняння між ними немає.
• Зміни провідності серця — у результатах не наведено.
• Що вважали «відповіддю на лікування» і скільки людей виграло в абсолютних числах — не наведено.
• Результати поза Китаєм — немає жодного дослідження.
• Дію речовин на клітини й тварин, склад капсул і вміст кофеїну — не перевіряли.
• Застосовність до інших продуктів кордицепсу — підстав немає: вивчали один стандартизований препарат.
• Протипоказання, безпечність під час вагітності, у дітей, при хворобах печінки та нирок — у статті не розглядалися.

Самі автори називають чотири обмеження. Усі дослідження опубліковано китайською, вибірки малі. Усі проведено в Китаї, і географічне зміщення обмежує перенесення на інші країни. Усі повідомили про позитивні результати — можливе публікаційне зміщення: невдалі дослідження рідше друкують. Механізми передбачено лише мережевою фармакологією, вони потребують експериментів. Потрібні, за словами авторів, ретельно сплановані багатоцентрові РКД ефективності та безпечності, особливо з довгостроковими «жорсткими» кінцевими точками (тобто подіями, важливими для пацієнта: смерть, інсульт, госпіталізація).

Невідповідності в статті

• Міри ефекту: у методах OR (відношення шансів) і MD (проста різниця середніх), у результатах RR і SMD. Метод fail-safe number заявлено — скільки незнайдених «нульових» досліджень знадобилося б, щоб результат перестав бути значущим; його результат не наведено.
• ЧСС при тахіаритміях: у тексті «значуще зростання» та I² 0%, у таблиці SMD −1,14, p = 0,19, I² 97%.
• При тахіаритміях названо 11 досліджень із результатом «ефективність», а в підгрупах 5 + 4 + 4 = 13.
• «8 досліджень» з НЯ при тахіаритміях — у списку 9 посилань, одне повторено двічі.
• Спільні мішені: у тексті 34 з брадіаритміями та 40 з тахіаритміями, на рисунках — навпаки.
• В обговоренні — «поліпшення синусового вузла та АВ-провідності», у результатах таких даних немає.

Практичний сенс

У всіх дослідженнях Ningxinbao лише додавали до стандартного лікування; даних про приймання замість антиаритмічних препаратів немає. Учасники одночасно отримували аміодарон, пропафенон, верапаміл, метопролол, триметазидин та інші препарати, а сумісність у метааналізі окремо не аналізували. Перелік побічних реакцій у статті неповний і не прив’язаний до групи: якщо шкірна алергія, нудота, блювання, дискомфорт у животі або інші реакції з’явилися на тлі приймання, це привід обговорити продовження з лікарем.

Висновок

Метааналіз 19 невеликих китайських РКД із невизначеним сурогатним результатом показує сигнал користі капсул Ningxinbao як доповнення до лікування аритмій. Механізм — розрахункова гіпотеза без експериментальної перевірки. Це підстава для суворих досліджень, а не доведене лікування. Автори доходять висновку, що дослідження «підтвердило певний позитивний ефект» і що кордицепс «ефективно стабілізує ЧСС», однак при тахіаритміях ЧСС достовірно не змінилася (p = 0,19). Вони ж визнають, що вплив на довгострокові результати невідомий.

Завантажити методичку

Повна методичка — 74 сторінки, зверстані під екран телефона: таблиці та схеми до кожного розділу, усі невідповідності статті, словник термінів і список цитованих робіт. Її можна гортати як сторіс або надіслати тому, кому вона потрібніша: завантажити PDF.

Читайте також другу методичку серії — «Кордицепс та імунітет», розбір огляду Das et al., 2021, і статтю про те, чому дикий гімалайський і лабораторний кордицепс — два різні продукти.

Якщо коротко

Сигнал користі в РКД — є. Механізм — розрахунок. Жорсткі кінцеві точки — немає даних.

Матеріал ознайомчий і не замінює консультацію. Рішення про приймання кордицепсу при аритмії та про поєднання його з ліками ухвалюється разом зі своїм лікарем; скасовувати призначене лікування на підставі цієї статті не можна.