Кордицепс при аритмиях: разбор мета-анализа Wang et al., 2022

Коротко

ЧСС — частота сердечных сокращений; брадиаритмии — ритм медленнее 60, тахиаритмии — быстрее 100 в минуту. РКИ — рандомизированное контролируемое испытание: участников по жребию делят на группы. PI3K-Akt — внутриклеточный сигнальный путь. RR и SMD объяснены ниже, в разделе «Как читать числа».

Разбор статьи Wang L, Front Pharmacol 2022: мета-анализ 19 китайских РКИ (1805 пациентов) и компьютерный поиск механизмов. Первая часть отвечает на вопрос «что произошло с пациентами», вторая — «где средство теоретически может действовать». Вторая не подтверждает первую: механизм на компьютере ≠ клинический эффект.

Как читать пометки

01 · Статья

Изучали не дикий гриб и не любую добавку «с кордицепсом», а капсулы Ningxinbao — стандартизированный препарат традиционной китайской медицины из порошка сухого мицелия кордицепса, выращенного жидкостной глубинной ферментацией. Вид гриба и штамм в статье не названы. Доза в РКИ — 0,5 г 3 раза в день, в одном РКИ — 0,25 г 3 раза в день. Препарат широко применяется при аритмиях, в том числе при атриовентрикулярной блокаде, рефрактерной брадикардии и блокадах проведения [традиц. применение].

Отправная точка — авторы сами пишут, что надёжных научных доказательств применения кордицепса для лечения и профилактики аритмий нет: доступные РКИ малы и дают противоречивые результаты. Мотив авторов: антиаритмические препараты, по их словам, не доказали снижения смертности и дают побочные эффекты (цит. по Hao et al., 2015). Основанием отказаться от назначенных препаратов это не служит: во всех испытаниях капсулы только добавляли к стандартному лечению.

02 · Методы

Поиск — PubMed и четыре китайские базы (CNKI, Wanfang, VIP, SinoMed), до 30.12.2021; все 19 включённых испытаний опубликованы на китайском языке. Включали рандомизированные испытания «Ningxinbao + стандартная терапия против одной стандартной терапии». В каждой группе — не меньше 10 человек, наблюдение — не меньше 2 недель. Исключали нерандомизированные и неслепые испытания и работы с баллом по шкале Jadad меньше 2. Шкала Jadad — короткая оценка качества РКИ: как сделан жребий, было ли «ослепление», описаны ли выбывшие; чем выше балл, тем строже испытание. В итоговых было 3 или 4 балла.

Как читать числа

• RR — относительный риск: доля «ответивших» с Ningxinbao, делённая на долю в контроле. RR 1 — разницы нет. Условный пример, не из статьи: при 50% «ответивших» в контроле RR 1,24 даёт 62%; абсолютных долей по группам в статье нет.
• SMD — стандартизованная разность средних, в долях разброса показателя, а не в ударах в минуту. SMD 0 — разницы нет.
• 95% ДИ — доверительный интервал: диапазон, где с высокой вероятностью лежит истинное значение. Если он не включает 1 (для RR) или 0 (для SMD), различие считают значимым.
• I² — доля расхождений между испытаниями, которую нельзя объяснить случайностью. Чем ближе к 100%, тем сильнее испытания противоречат друг другу.
• p — вероятность получить такой результат случайно, если эффекта нет. Порог в статье — 0,05.

03 · Эффективность

6 РКИ при брадиаритмиях (641 человек) и 13 при тахиаритмиях (1164 человека), от 20 до 180 участников в каждом, лечение от 2 недель до 1,5 года, все в Китае. По названиям испытаний, пациенты сильно различались. При брадиаритмиях — пожилые люди и больные с нижним инфарктом миокарда; фон в 4 из 6 — триметазидин. При тахиаритмиях — желудочковая экстрасистолия при ИБС (ишемической болезни сердца) и вирусном миокардите, желудочковые аритмии при нестабильной стенокардии, пароксизмальная фибрилляция предсердий; фон — амиодарон, пропафенон, верапамил, метопролол и другие. Объединение их в одно число — допущение авторов. 16 испытаний использовали «общую эффективность» как главный исход.

Общая эффективность

Во всех четырёх группах доля «ответивших» выше при добавлении капсул, ни один интервал не касается 1, во всех группах p < 0,0001 [мета-анализ РКИ]. В группе «смешанных» аритмий I² = 88%: испытания сильно расходятся между собой, и общее число для них наименее надёжно.

Частота сокращений

Значим только один результат: при брадиаритмиях средняя ЧСС с капсулами выросла (272 человека, I² 0%) [2 РКИ]. Минимальная ЧСС при брадиаритмиях и средняя ЧСС при тахиаритмиях достоверно не изменились [2 РКИ]. При этом текст статьи пишет о «значимом повышении» средней ЧСС при тахиаритмиях с I² = 0%. В таблице 2 — SMD −1,14, p = 0,19, I² = 97%. Отрицательная SMD означает снижение, а не повышение, и интервал пересекает 0. Минимальную ЧСС при брадиаритмиях текст тоже называет значимо выросшей, хотя p = 0,19. А в том же абзаце о брадиаритмиях, предложением раньше, текст утверждает, что ЧСС после лечения между группами не различалась.

Результаты одного испытания

Желудочковые аритмии, Tao et al., 2014 (40 / 41 человек). Текст статьи говорит о «большем снижении» всех четырёх нарушений. По цифрам три интервала широко пересекают 1, а для фибрилляции желудочков верхняя граница 0,98 и p = 0,05 — на самой границе значимости [1 РКИ].

Xu и Zheng, 1992 (по названию — двойное слепое, 64 пациента): по словам авторов статьи, капсулы оказывали «мягкое» действие — уменьшали сердцебиение и дискомфорт в груди, вызванные желудочковой экстрасистолией [1 РКИ]. Цифр нет, только словесная оценка. Испытанию более 30 лет.

Cao et al., 2021 (66 / 66 человек, 2 месяца), маркеры воспаления, SMD: hs-CRP (высокочувствительный С-реактивный белок) 2,86, IL6 (интерлейкин-6) 2,29, TNF (фактор некроза опухоли) 2,13. Авторы пишут, что уровни в группе Ningxinbao были «лучше», но почему разность положительная и в какую сторону изменились маркеры, не объяснено [1 РКИ].

04 · Безопасность

НЯ (нежелательные явления) упоминали все 6 испытаний по брадиаритмиям, числом — три. НЯ со стороны пищеварения в группе Ningxinbao были значимо реже [3 РКИ]. При тахиаритмиях НЯ количественно описали 8 испытаний. Авторы пишут о «явной разнице» — меньше НЯ со стороны сердца и пищеварения в группе Ningxinbao, но чисел не приведено [РКИ, без чисел]. В аннотации: серьёзных НЯ при приёме кордицепса не было. Всего НЯ сообщили 14 из 19 испытаний: кожная аллергия, тошнота, рвота, дискомфорт в животе и другие; в какой группе они возникали, в статье не указано.

• Обе группы получали одну и ту же стандартную терапию. Почему добавка капсул снижала частоту НЯ, а не повышала её, в статье не объяснено.
• Испытания малы (20–180 человек) и длились от 2 недель до 1,5 года; редкие НЯ в таких выборках могут не проявиться.
• В мета-анализе взаимодействие капсул с антиаритмическими препаратами отдельно не анализировали; лишь одно испытание (Liu, Chen, 2018), судя по названию, оценивало безопасность сочетания.
• Объединённой оценки НЯ по всем испытаниям нет.

05 · Механизмы in silico

Вторая половина статьи — сетевая фармакология: она сопоставляет списки из баз «на какие белки могут действовать вещества растения» и «какие гены связаны с болезнью»; совпадения считают кандидатами в механизм [in silico].

Цепочка расчёта: 18 веществ кордицепса из базы TCMSP → 159 белков-мишеней → пересечение с генами аритмий из GeneCards → сеть белков (STRING) → сигнальные пути (GO и KEGG) → докинг. TCMSP и GeneCards — базы веществ и генов; STRING — база взаимодействий белков; GO и KEGG — словарь функций генов и атлас сигнальных путей; докинг — расчёт посадки молекулы в карман белка. Ни одного опыта на клетках или животных в самой статье нет [in silico]. Состав взят из базы для «кордицепса» вообще; анализа состава капсул Ningxinbao в статье нет.

Из 159 возможных мишеней 40 совпали с генами брадиаритмий и 34 — с генами тахиаритмий; так на рисунках, в тексте — наоборот. Ключевые мишени по статье — IL6, TNF, TP53, CASP3, CTNNB1, EGF, NOS3 [in silico].

Это ведущие пути KEGG по статье [in silico]; кардиомиоциты — клетки сердечной мышцы. В тех же списках топ-20 — «сахарный диабет 2 типа», «секреция инсулина», «секреция слюны», «ревматоидный артрит», «воспалительные заболевания кишечника». Анализ обогащения показывает, к каким путям относятся гены из списка, а не что вещество на них действует.

Итоговая схема авторов (рисунок 7) связывает кордицепс с адренергической передачей и путём PI3K-Akt в кардиомиоцитах и выводит из этого «улучшение ритма» [гипотеза]. Авторы сами пишут, что механизмы требуют экспериментальной проверки.

Докинг

Докинг — компьютерная «примерка» молекулы к карману белка: чем отрицательнее число, тем плотнее расчётная посадка. Самые низкие энергии — бета-ситостерин и CASP3 (−7,0 ккал/моль), кофеин и TP53 (−6,3), арахидоновая кислота и NOS3 (−5,6) [in silico]. Авторы пишут о 11 комплексах, а показывают 10; все значения названы «стабильным связыванием», но порог не указан. Кофеин участвует в 5 из 10 пар — сколько его в капсулах Ningxinbao, в статье не сказано.

06 · Объяснения авторов

Утверждение «одно средство и ускоряет, и замедляет ритм» держится в основном на «общей эффективности» в обеих группах; прямое измерение пульса при тахиаритмиях замедления достоверно не показало [гипотеза]. Большая часть ссылок, которыми авторы его объясняют, — о других веществах, о самих белках или об опытах на животных.

Только одна цитируемая работа — эксперимент с самим кордицепсом. Mei et al., 1989: петролейно-эфирный экстракт кордицепса уменьшал аритмию, вызванную аконитином, — удлинял время до её начала, сокращал длительность и тяжесть [животные]; противодействовал аритмии, вызванной хлоридом бария [животные]. Аконитин и хлорид бария — яды, которыми в опыте вызывают аритмию у животных. Возможный механизм — влияние на транспорт через ионные каналы мембраны [гипотеза].

Мишени и ритм

• IL6: у крыс введение IL-6 повышало уязвимость к фибрилляции предсердий (Liao et al., 2021) [животные]
• TNF: быстро усиливал спонтанный выброс кальция в клетках предсердий мыши (Zuo et al., 2019) [in vitro]
• NOS3: у мышей без этого гена аритмий больше (Wang et al., 2008) [животные]
• CASP3: при брадиаритмии, вызванной хлоридом триметилолова, активность Na⁺/K⁺-АТФазы (насоса, поддерживающего заряд мембраны клетки), возможно, тесно связана с экспрессией CASP3 (Liu et al., 2020) [эксперимент]
• CTNNB1: нужен для проводимости сердца; потеря белков межклеточной «сцепки» ведёт к аритмиям (Swope et al., 2012) [эксперимент]
• TP53: по данным тканей левого желудочка, предположительно связан с желудочковыми аритмиями (Huizar 2019; Haywood 2020) [ткани]
• EGF: по экспериментальным данным, предположительно защищает сердце от вредного действия адреналина (Lorita et al., 2002; по названию — грызуны) [животные]

Кофеин и другие вещества

Малые дозы кофеина снижали ЧСС при субмаксимальной нагрузке на велоэргометре (Flueck et al., 2016) [не кордицепс]; высокая доза, 150 мг, повышала ЧСС у здоровых (Vukovich et al., 2005; по названию — кофеин вместе с эфедрой) [не кордицепс]. Отсюда предположение авторов: малая доза замедляет пульс, большая ускоряет, и это может быть одной из причин «двунаправленности». У пациентов это не проверяли [гипотеза].

Бета-ситостерин подавлял аритмии, вызванные аконитином, уабаином и ишемией миокарда (Zhang et al., 2013) [не кордицепс]. Арахидоновая и линолевая кислоты при внутривенном введении давали сильный антиаритмический эффект в трёх экспериментальных моделях (Forster et al., 1976; Xiao et al., 2004) [не кордицепс]. Какие концентрации этих веществ дают капсулы при приёме внутрь, статья не измеряла. Работы о пути PI3K-Akt — Pretorius et al., 2009 [животные; ткани], McMullen et al., 2014 и Liang et al., 2010 [животные] — показывают, что путь важен для ритма, но не что кордицепс на него влияет [не кордицепс].

07 · Итог

Что показано

• Добавление Ningxinbao к стандартной терапии повышало долю «ответивших» при брадиаритмиях (RR 1,24) и тахиаритмиях (RR 1,27–1,40) [мета-анализ РКИ]
• При брадиаритмиях средняя ЧСС выросла (SMD 1,10) [2 РКИ]
• НЯ в группе Ningxinbao описаны как более редкие; серьёзных НЯ не отмечено [РКИ, частично без чисел]
• Гены, общие для мишеней кордицепса и аритмий, относятся к путям PI3K-Akt и адренергической передачи [in silico]

Чего не показано

• Влияние на смертность, инсульт, госпитализации — в статье данных нет.
• Долгосрочные исходы — неизвестны; авторы пишут об этом прямо.
• Эффект капсул без стандартной терапии — не изучали.
• Какие аритмии отвечают лучше — подгруппы малы, сравнения между ними нет.
• Изменения проводимости сердца — в результатах не приведены.
• Что считалось «ответом на лечение» и сколько человек выиграло в абсолютных числах — не приведено.
• Результаты вне Китая — нет ни одного испытания.
• Действие веществ на клетки и животных, состав капсул и содержание кофеина — не проверяли.
• Применимость к другим продуктам кордицепса — оснований нет: изучали один стандартизированный препарат.
• Противопоказания, безопасность при беременности, у детей, при болезнях печени и почек — в статье не рассматривались.

Сами авторы называют четыре ограничения. Все испытания опубликованы на китайском, выборки малы. Все проведены в Китае, и географическое смещение ограничивает перенос на другие страны. Все сообщили о положительных результатах — возможно публикационное смещение: неудачные испытания реже печатают. Механизмы предсказаны только сетевой фармакологией и требуют экспериментов. Нужны, по их словам, строго спланированные многоцентровые РКИ эффективности и безопасности, особенно с долгосрочными «жёсткими» конечными точками (то есть событиями, важными пациенту: смерть, инсульт, госпитализация).

Несоответствия в статье

• Меры эффекта: в методах OR (отношение шансов) и MD (простая разность средних), в результатах RR и SMD. Метод fail-safe number заявлен — сколько ненайденных «нулевых» испытаний понадобилось бы, чтобы результат перестал быть значимым; его результат не приведён.
• ЧСС при тахиаритмиях: в тексте «значимый рост» и I² 0%, в таблице SMD −1,14, p = 0,19, I² 97%.
• При тахиаритмиях названо 11 испытаний с исходом «эффективность», а в подгруппах 5 + 4 + 4 = 13.
• «8 испытаний» с НЯ при тахиаритмиях — в списке 9 ссылок, одна повторена дважды.
• Общие мишени: в тексте 34 с брадиаритмиями и 40 с тахиаритмиями, на рисунках — наоборот.
• В обсуждении — «улучшение синусового узла и АВ-проведения», в результатах таких данных нет.

Практический смысл

Во всех испытаниях Ningxinbao только добавляли к стандартному лечению; данных о приёме вместо антиаритмических препаратов нет. Участники одновременно получали амиодарон, пропафенон, верапамил, метопролол, триметазидин и другие препараты, а совместимость в мета-анализе отдельно не анализировали. Список побочных реакций в статье неполный и не привязан к группе: если кожная аллергия, тошнота, рвота, дискомфорт в животе или другие реакции появились на фоне приёма, это повод обсудить продолжение с врачом.

Вывод

Мета-анализ 19 небольших китайских РКИ с неопределённым суррогатным исходом показывает сигнал пользы капсул Ningxinbao как добавки к лечению аритмий. Механизм — расчётная гипотеза без экспериментальной проверки. Это основание для строгих испытаний, а не доказанное лечение. Авторы заключают, что исследование «подтвердило определённый положительный эффект» и что кордицепс «эффективно стабилизирует ЧСС», однако при тахиаритмиях ЧСС достоверно не изменилась (p = 0,19). Они же признают, что влияние на долгосрочные исходы неизвестно.

Скачать методичку

Полная методичка — 74 страницы, свёрстанные под экран телефона: таблицы и схемы по каждому разделу, все несоответствия статьи, словарь терминов и список цитируемых работ. Её можно листать как сторис или отправить тому, кому она нужнее: скачать PDF.

Читайте также вторую методичку серии — «Кордицепс и иммунитет», разбор обзора Das et al., 2021, и статью о том, почему дикий гималайский и лабораторный кордицепс — два разных продукта.

Если коротко

Сигнал пользы в РКИ — есть. Механизм — расчёт. Жёсткие исходы — нет данных.

Материал ознакомительный и не заменяет консультацию. Решение о приёме кордицепса при аритмии и о сочетании его с лекарствами принимается с лечащим врачом; отменять назначенное лечение на основании этой статьи нельзя.