Коротко
Що за біль
Звичний біль має джерело: рана, запалення, розтягнення. Нерв його чесно передає, і знеболювальне працює за джерелом.
Звідси його впізнавані дивацтва:
▸печіння, наче шкіру ошпарили; ▸прострілі як струмом, раптові й короткі; ▸оніміння впереміш із болем — ділянка водночас і не відчуває, і болить; ▸біль від легкого дотику — коли простирадло чи рукав стають нестерпними.
Дві найчастіші причини — оперізувальний лишай, що лишає після себе постгерпетичну невралгію, і цукровий діабет, за якого роками пошкоджуються довгі нерви стоп і гомілок.
Звичайні знеболювальні тут працюють погано: немає запалення, на яке вони розраховані. Допомагають препарати, які заспокоюють перезбуджений нерв, — і ось тут з'являється клас, про який мова.
Ідея класу: не заглушити біль, а вгамувати збуджений провід
У закінченні нерва є кальцієві канали: коли крізь них входить кальцій, викидаються речовини-передавачі, і сигнал іде далі. У пошкодженого нерва цей механізм розладнаний — каналів стає більше, і сигнал іде з будь-якого приводу й без приводу.
У каналу є допоміжна частина — субодиниця α2δ. Прегабалін і габапентин сідають саме на неї і зменшують надмірний викид передавачів. Це не знеболення у звичному сенсі, а приглушення надто чутливої проводки.
Працює, але з відомою платою: сонливість, запаморочення, набряки, набір ваги. Для препарату, який приймають роками, це плата чимала.
Ідея препарату: влучити в потрібну половину мішені
Далі починається тонкість. Субодиниця α2δ існує у двох варіантах:
▸α2δ-1 — із нею пов'язують знеболювальну дію; ▸α2δ-2 — із нею пов'язують запаморочення й сонливість.
Прегабалін сідає на обидві. Звідси логічний хід: зробити молекулу, яка віддає перевагу першій.
Мірогабалін влаштований саме так, і в нього є друга особливість, ще важливіша за перевагу: він відділяється від α2δ-1 повільно, а від α2δ-2 швидко. Тобто затримується там, де потрібен, і не затримується там, де заважає.
Порівняння, яке тут доречне: якщо на пульті дві кнопки під одним пальцем — «тихіше біль» і «тихіше свідомість», — можна зробити палець тоншим і натискати переважно першу, затримуючись на ній довше.
Гарна ідея. Далі — що вийшло на практиці.
Що показали дослідження
| Постгерпетична невралгія, 14 тижнів | Різниця з плацебо |
|---|---|
| Мірогабалін 15 мг/добу | *−0,41* бала |
| Мірогабалін 20 мг/добу | *−0,47* бала |
| Мірогабалін 30 мг/добу | *−0,77* бала |
| Значущість | В усіх трьох групах |
| Об'єднаний аналіз, 14 тижнів | Різниця з плацебо |
|---|---|
| 15 мг раз на добу | Значущої переваги *не показала* |
| 10 мг двічі на добу (20 мг/добу) | *−0,31* (95% ДІ −0,55…−0,08) |
| 15 мг двічі на добу (30 мг/добу) | *−0,63* (95% ДІ −0,86…−0,40) |
Ціна, якої вибірковість не скасувала
А тепер головне — те, заради чого препарат і створювався. Молекулярна вибірковість обіцяла менше сонливості й запаморочення. Ось що вийшло насправді:
| Небажане явище | Плацебо | 15 мг/добу | 20 мг/добу | 30 мг/добу |
|---|---|---|---|---|
| Сонливість | 3,8% | 10,8% | 14,5% | *19,1%* |
| Запаморочення | 2,7% | 5,7% | 9,1% | *13,1%* |
Читати цю таблицю потрібно разом із попередньою. Найбільше полегшення і найбільша сонливість — на одній і тій самій дозі. У кожного п'ятого пацієнта на 30 мг на добу була сонливість, у кожного восьмого — запаморочення. Прицільність до α2δ-1 пояснює молекулярний механізм, але не позбавила побічних ефектів класу — вона щонайбільше зсунула співвідношення.
Відміни через ці явища були нечастими: 0,6–1,9% залежно від дози в 14-тижневих дослідженнях. Але за річного спостереження при діабетичному невропатичному болю припинили лікування через небажані явища вже 13,1% — кожен восьмий. Із 214 залучених пацієнтів до кінця дійшли 172 (80,4%); показники болю при цьому знижувалися протягом усіх 52 тижнів.
Як правильно читати 0,77 бала
Цифра має бентежно малий вигляд, і на цьому місці легко помилитися в обидва боки.
Чого поки що сказати не можна
▸Перевагу над прегабаліном не доведено. Прямих порівнянь достатньої якості й розміру не проводилося. Зіставляти результати різних досліджень між собою некоректно — у них різні пацієнти, шкали і рівень плацебо-відповіді. ▸Вивчені лише азійські популяції. Усі опорні дослідження йшли в Японії, Південній Кореї, на Тайвані, у Сінгапурі, Малайзії й Таїланді. Відмінності в обміні ліків між популяціями відомі, і переносити результати напряму не можна. ▸Схвалень FDA та Європейського агентства немає. Це не вирок молекулі, але означає, що незалежної оцінки цих регуляторів препарат не проходив. ▸Горизонт спостереження — рік. Для болю, який лікують десятиліттями, це небагато. ▸Вплив на функцію та якість життя — сон, працездатність, настрій — вимірювався не як первинна точка; наскільки полегшення в 0,6 бала змінює життя, із цих даних не випливає.
Кому і що варто розуміти до початку
▸Очікування має бути реалістичним. Мета цього класу — зробити біль стерпним, а не прибрати його. Очікування «стане не боляче» веде до розчарування і до нескінченного нарощування дози. ▸Доза нарощується поступово — саме тому, що сонливість і запаморочення залежать від дози і зазвичай слабшають у міру звикання. ▸Перші тижні — не за кермо, доки не ясно, як переноситься. ▸Відсутність відповіді — привід відмінити, а не терпіти побічні ефекти без користі. ▸Різка відміна небажана для всього класу — зниження дози обговорюється з лікарем.
Підсумок
▸Той самий клас, що прегабалін, але прицільніший до α2δ-1 і з повільним від неї відділенням. ▸Знеболення доведене і зростає з дозою: різниця з плацебо 0,41–0,77 бала з десяти. ▸Найменша доза в об'єднаному аналізі не спрацювала — значущість дали лише 20 і 30 мг на добу. ▸Вибірковість не скасувала плати: сонливість 19,1% і запаморочення 13,1% на максимальній дозі проти 3,8% і 2,7% на плацебо. ▸За рік лікування кожен восьмий припинив приймання через небажані явища. ▸Доступний лише в Японії та частині Азії; переваги над прегабаліном ніхто не показав.
Джерела
1. Kato J, et al. Mirogabalin for the management of postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study in Asian patients. Pain. 2019;160(5):1175–1185. PMID 30913164
2. Kato J, et al. Safety and Efficacy of Mirogabalin for Peripheral Neuropathic Pain: Pooled Analysis of Two Pivotal Phase III Studies. Clin Ther. 2021;43(5):822–835.e16. PMID 34059327
3. Baba M, et al. Long-term safety and efficacy of mirogabalin in Asian patients with diabetic peripheral neuropathic pain. J Diabetes Investig. 2020;11(3):693–698. PMID 31722446
Ключові факти
- Мірогабалін (торгова назва Tarlige, Daiichi Sankyo) — ліганд субодиниці α2δ потенціалзалежних кальцієвих каналів, той самий клас, що прегабалін і габапентин.
- Препарат схвалений у Японії та низці країн Азії; схвалення FDA та Європейського агентства немає, тому в США і Європі він не застосовується.
- Субодиниця α2δ існує у двох варіантах: із α2δ-1 пов'язують знеболювальну дію, із α2δ-2 — запаморочення й сонливість; мірогабалін прицільніший до першої і довше на ній утримується.
- У дослідженні при постгерпетичній невралгії у 763 пацієнтів різниця із середнім зниженням болю на плацебо становила 0,41, 0,47 і 0,77 бала за десятибальною шкалою для доз 15, 20 і 30 мг на добу — усі значущі.
- В об'єднаному аналізі двох опорних досліджень (1587 пацієнтів, діабетична нейропатія і постгерпетична невралгія) значуще перевершили плацебо лише дві старші дози: −0,31 і −0,63 бала.
- Доза 15 мг на добу в об'єднаному аналізі значущої переваги над плацебо не показала.
- Вибірковість до мішені не усунула побічних ефектів класу: на максимальній дозі сонливість відзначена в 19,1% проти 3,8% на плацебо, запаморочення — у 13,1% проти 2,7%.
- У річному спостереженні при діабетичному невропатичному болю з 214 залучених пацієнтів дослідження завершили 172 (80,4%), а припинили лікування через небажані явища 13,1%.
- Усі опорні дослідження проведені в Азії — у Японії, Південній Кореї, на Тайвані, у Сінгапурі, Малайзії й Таїланді; даних щодо інших популяцій немає.
- Прямого порівняння з прегабаліном достатньої якості не проводилося, тому стверджувати перевагу над ним підстав немає.
