Коротко
Что за боль
Привычная боль имеет источник: рана, воспаление, растяжение. Нерв её честно передаёт, и обезболивающее работает по источнику.
Отсюда её узнаваемые странности:
▸жжение, будто кожу обварили; ▸прострелы как током, внезапные и короткие; ▸онемение вперемешку с болью — участок одновременно и не чувствует, и болит; ▸боль от лёгкого прикосновения — когда простыня или рукав становятся невыносимыми.
Две самые частые причины — опоясывающий лишай, оставляющий после себя постгерпетическую невралгию, и сахарный диабет, при котором годами повреждаются длинные нервы стоп и голеней.
Обычные обезболивающие здесь работают плохо: нет воспаления, на которое они рассчитаны. Помогают препараты, которые успокаивают перевозбуждённый нерв, — и вот тут появляется класс, о котором речь.
Идея класса: не заглушить боль, а унять возбуждённый провод
В окончании нерва есть кальциевые каналы: когда через них входит кальций, выбрасываются вещества-передатчики, и сигнал идёт дальше. У повреждённого нерва этот механизм разлажен — каналов становится больше, и сигнал уходит по любому поводу и без повода.
У канала есть вспомогательная часть — субъединица α2δ. Прегабалин и габапентин садятся именно на неё и уменьшают чрезмерный выброс передатчиков. Это не обезболивание в привычном смысле, а приглушение слишком чувствительной проводки.
Работает, но с известной платой: сонливость, головокружение, отёки, набор веса. Для препарата, который принимают годами, это плата немалая.
Идея препарата: попасть в нужную половину мишени
Дальше начинается тонкость. Субъединица α2δ существует в двух вариантах:
▸α2δ-1 — с ней связывают обезболивающее действие; ▸α2δ-2 — с ней связывают головокружение и сонливость.
Прегабалин садится на обе. Отсюда логичный ход: сделать молекулу, которая предпочитает первую.
Мирогабалин устроен именно так, и у него есть вторая особенность, ещё более важная, чем предпочтение: он отделяется от α2δ-1 медленно, а от α2δ-2 быстро. То есть задерживается там, где нужен, и не задерживается там, где мешает.
Сравнение, которое здесь уместно: если у пульта две кнопки под одним пальцем — «тише боль» и «тише сознание», — можно сделать палец тоньше и нажимать преимущественно первую, задерживаясь на ней дольше.
Красивая идея. Дальше — что вышло на практике.
Что показали исследования
| Постгерпетическая невралгия, 14 недель | Разница с плацебо |
|---|---|
| Мирогабалин 15 мг/сут | *−0,41* балла |
| Мирогабалин 20 мг/сут | *−0,47* балла |
| Мирогабалин 30 мг/сут | *−0,77* балла |
| Значимость | Во всех трёх группах |
Объединённый анализ двух опорных исследований. Данные 1587 пациентов — 824 с диабетической невропатической болью и 763 с постгерпетической невралгией, около 350 центров в шести странах Азии. И здесь картина строже:
| Объединённый анализ, 14 недель | Разница с плацебо |
|---|---|
| 15 мг один раз в сутки | Значимого преимущества *не показала* |
| 10 мг дважды в сутки (20 мг/сут) | *−0,31* (95% ДИ −0,55…−0,08) |
| 15 мг дважды в сутки (30 мг/сут) | *−0,63* (95% ДИ −0,86…−0,40) |
Цена, которую избирательность не отменила
А теперь главное — то, ради чего препарат и создавался. Молекулярная избирательность обещала меньше сонливости и головокружения. Вот что получилось на деле:
| Нежелательное явление | Плацебо | 15 мг/сут | 20 мг/сут | 30 мг/сут |
|---|---|---|---|---|
| Сонливость | 3,8% | 10,8% | 14,5% | *19,1%* |
| Головокружение | 2,7% | 5,7% | 9,1% | *13,1%* |
Читать эту таблицу нужно вместе с предыдущей. Наибольшее облегчение и наибольшая сонливость — на одной и той же дозе. У каждого пятого пациента на 30 мг в сутки была сонливость, у каждого восьмого — головокружение. Прицельность к α2δ-1 объясняет молекулярный механизм, но не избавила от побочных эффектов класса — она в лучшем случае сдвинула соотношение.
Отмены из-за этих явлений были нечастыми: 0,6–1,9% в зависимости от дозы в 14-недельных исследованиях. Но при годичном наблюдении при диабетической невропатической боли прекратили лечение из-за нежелательных явлений уже 13,1% — каждый восьмой. Из 214 вошедших пациентов до конца дошли 172 (80,4%); показатели боли при этом снижались на протяжении всех 52 недель.
Как правильно читать 0,77 балла
Цифра выглядит обескураживающе маленькой, и на этом месте легко ошибиться в обе стороны.
Это не всё облегчение, которое чувствует пациент. Измеряется разница между группами, а в исследованиях боли улучшение на плацебо велико: люди отмечают снижение боли и на пустышке. Пациент на препарате чувствует и своё улучшение, и плацебо-составляющую — а в таблицу попадает только то, что осталось сверху.
Чего пока сказать нельзя
▸Превосходство над прегабалином не доказано. Прямых сравнений достаточного качества и размера не проводилось. Сопоставлять результаты разных исследований между собой некорректно — в них разные пациенты, шкалы и уровень плацебо-ответа. ▸Изучены только азиатские популяции. Все опорные исследования шли в Японии, Южной Корее, на Тайване, в Сингапуре, Малайзии и Таиланде. Различия в обмене лекарств между популяциями известны, и переносить результаты напрямую нельзя. ▸Одобрений FDA и Европейского агентства нет. Это не приговор молекуле, но означает, что независимой оценки этих регуляторов препарат не проходил. ▸Горизонт наблюдения — год. Для боли, которую лечат десятилетиями, это немного. ▸Влияние на функцию и качество жизни — сон, работоспособность, настроение — измерялось не как первичная точка; насколько облегчение в 0,6 балла меняет жизнь, из этих данных не следует.
Кому и что стоит понимать до начала
▸Ожидание должно быть реалистичным. Цель этого класса — сделать боль переносимой, а не убрать её. Ожидание «станет не больно» ведёт к разочарованию и к бесконечному наращиванию дозы. ▸Доза наращивается постепенно — именно потому, что сонливость и головокружение зависят от дозы и обычно ослабевают по мере привыкания. ▸Первые недели — не за руль, пока не ясно, как переносится. ▸Отсутствие ответа — повод отменить, а не терпеть побочные эффекты без пользы. ▸Резкая отмена нежелательна для всего класса — снижение дозы обсуждается с врачом.
Итог
▸Тот же класс, что прегабалин, но прицельнее к α2δ-1 и с медленным от неё отделением. ▸Обезболивание доказано и растёт с дозой: разница с плацебо 0,41–0,77 балла из десяти. ▸Наименьшая доза в объединённом анализе не сработала — значимость дали только 20 и 30 мг в сутки. ▸Избирательность не отменила плату: сонливость 19,1% и головокружение 13,1% на максимальной дозе против 3,8% и 2,7% на плацебо. ▸За год лечения каждый восьмой прекратил приём из-за нежелательных явлений. ▸Доступен только в Японии и части Азии; превосходства над прегабалином никто не показал.
Источники
1. Kato J, et al. Mirogabalin for the management of postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study in Asian patients. Pain. 2019;160(5):1175–1185. PMID 30913164
2. Kato J, et al. Safety and Efficacy of Mirogabalin for Peripheral Neuropathic Pain: Pooled Analysis of Two Pivotal Phase III Studies. Clin Ther. 2021;43(5):822–835.e16. PMID 34059327
3. Baba M, et al. Long-term safety and efficacy of mirogabalin in Asian patients with diabetic peripheral neuropathic pain. J Diabetes Investig. 2020;11(3):693–698. PMID 31722446
Ключевые факты
- Мирогабалин (торговое название Tarlige, Daiichi Sankyo) — лиганд субъединицы α2δ потенциал-зависимых кальциевых каналов, тот же класс, что прегабалин и габапентин.
- Препарат одобрен в Японии и ряде стран Азии; одобрения FDA и Европейского агентства нет, поэтому в США и Европе он не применяется.
- Субъединица α2δ существует в двух вариантах: с α2δ-1 связывают обезболивающее действие, с α2δ-2 — головокружение и сонливость; мирогабалин прицельнее к первой и дольше на ней удерживается.
- В исследовании при постгерпетической невралгии у 763 пациентов разница со средним снижением боли на плацебо составила 0,41, 0,47 и 0,77 балла по десятибалльной шкале для доз 15, 20 и 30 мг в сутки — все значимы.
- В объединённом анализе двух опорных исследований (1587 пациентов, диабетическая нейропатия и постгерпетическая невралгия) значимо превзошли плацебо только две старшие дозы: −0,31 и −0,63 балла.
- Доза 15 мг в сутки в объединённом анализе значимого преимущества над плацебо не показала.
- Избирательность к мишени не устранила побочных эффектов класса: на максимальной дозе сонливость отмечена у 19,1% против 3,8% на плацебо, головокружение — у 13,1% против 2,7%.
- В годичном наблюдении при диабетической невропатической боли из 214 вошедших пациентов исследование завершили 172 (80,4%), а прекратили лечение из-за нежелательных явлений 13,1%.
- Все опорные исследования проведены в Азии — в Японии, Южной Корее, на Тайване, в Сингапуре, Малайзии и Таиланде; данных по другим популяциям нет.
- Прямого сравнения с прегабалином достаточного качества не проводилось, поэтому утверждать превосходство над ним оснований нет.
