Конверсія T4 → T3: де порушується дейодиназа і що таке функціональний гіпотиреоз

Вступ: симптоми за «нормального» ТТГ

За оцінкою настанов Європейської тиреоїдної асоціації (ETA 2012), у 5–10% пацієнтів на замісній терапії L-тироксином із біохімічно адекватною дозою (ТТГ у референсному діапазоні) зберігаються резидуальні симптоми гіпотиреозу: втома, сухість шкіри, збільшення маси тіла, випадіння волосся, brain fog, холодочутливість, схильність до закрепів, знижене лібідо (PMID 24782999).

У популяційному дослідженні Саравана та співавт. серед пацієнтів на L-тироксині з нормальним ТТГ ознаки психологічного неблагополуччя за опитувальником GHQ-12 траплялися в 34,4% проти 25,6% у контрольній групі того самого віку і статі; різниця зберігалася після поправки на хронічні хвороби та ліки (PMID 12390330).

Стандартна реакція кардіолога-ендокринолога: «ТТГ у нормі, ідіть додому, проблема не в щитоподібній залозі». Але проблема саме в щитоподібній залозі — точніше, у тому, що тироксин не доходить до клітини в активній формі.

T4 (тироксин) — це проліки. Сам по собі він майже не має активності на рецепторі тиреоїдного гормону. Активна форма — T3 (трийодтиронін), афінність до ядерного рецептора TR у 10–15 разів вища, ніж у T4. Перетворення T4 → T3 відбувається переважно на периферії.

🌀

Фізіологія конверсії T4 → T3

Обмін T4 і T3 регулюють три дейодинази, кожна зі своєю біологією:

▸D1 (тип 1) — печінка, нирки. Продукує більшу частину циркулюючого T3, селенозалежний фермент. ▸D2 (тип 2) — мозок, гіпофіз, м’язи, бурий жир. Локальна конверсія для тканинного T3, селенозалежний. ▸D3 (тип 3) — плацента, шкіра, мозок плода. Інактивує T4 у rT3 (зворотний T3) і T3 у T2 — «тупикова гілка».

Усі три дейодинази — селенопротеїни. В активному центрі ферменту — селеноцистеїн. Без достатнього селену фермент не формується або формується неповноцінно.

Нормальний розподіл: щитоподібна залоза виділяє переважно T4 (≈14–17:1 до T3 за масою); близько 80% T3 утворюється на периферії, близько 20% виділяє сама залоза. Із цього T4 на периферії в нормі конвертується в T3 — 30% (фізіологічний канал), і в rT3 — 40% (фізіологічна інактивація). Решта — екскреція та сульфатування.

За стресу, запалення, голодування активність D1 знижується, а D3 у частині тканин зростає: більше T4 іде в rT3, менше в T3. Це еволюційна адаптація: під час кризи організм знижує метаболізм. Але за хронічного стресу цей перемикач застрягає в положенні «зима» на роки.

🌀

Де порушується конверсія: чотири механізми

•Дефіцит селену — дейодиназа це селенопротеїн. Рівні селену в сироватці <90 мкг/л асоційовані зі зниженням активності D1 і D2. У регіонах із бідним на селен ґрунтом (Північна Європа, Україна, Польща) дефіцит — фоновий стан. Орієнтир нашої практики: 120–150 мкг/л. •Хронічно підвищений кортизол — глюкокортикоїди безпосередньо активують D3 і пригнічують D2 на рівні транскрипції. Результат: T4 іде в rT3-тупик, тканинний T3 знижується, ТТГ залишається нормальним (бо fT4 не змінюється). Тригери: хронічний стрес, недосип <6 год, нерегулярне харчування, перетренованість. •Дефіцит феритину — TPO (тиреопероксидаза) і сама конверсія залежать від заліза як кофактора; прямі дані про зниження їхньої активності при дефіциті заліза отримані на тваринах. Поріг 70 нг/мл — орієнтир нашої практики, а не доведена межа: ціль у жінок із гіпотиреозом — 70–100 нг/мл, не «нижня межа норми». •Системне запалення — IL-6, TNF-α, IL-1β індукують D3 і пригнічують D2. Маркер: hsCRP >3 мг/л. Джерела: вісцеральне ожиріння, СРК, leaky gut, хронічна інфекція (EBV, H. pylori), пародонтит, недіагностована аутоімунна патологія.

Часто всі чотири фактори працюють паралельно в одного пацієнта. Лікування лише селеном за збереженого кортизолу й низького феритину дає частковий ефект — звідси «лікував селеном, не допомогло».

🌀

Маркери: що вимірювати, крім ТТГ

Стандартний скринінг (ТТГ + fT4) при функціональному гіпотиреозі сліпий. Розширена панель:

▸ТТГ (тиреотропний гормон) — орієнтир нашої практики 1,0–2,0 мОд/л на замісній терапії в пацієнтів із симптомами. Референс лабораторії (часто близько 0,4–4,0) ширший; вузький коридор — наш вибір, а не вимога настанов. ▸fT4 (вільний тироксин) — цільова верхня половина референсного інтервалу (наприклад, 14–18 пмоль/л при референсі 9–22). ▸fT3 (вільний трийодтиронін) — головний маркер тканинної активності. Орієнтир нашої практики — 4,0–7,0 пмоль/л (або 3,5–6,5 при референсі 3,1–6,8). При функціональному гіпотиреозі fT3 «притиснутий до нижньої межі». ▸rT3 (зворотний T3) — індикатор «тупикової» конверсії. Цільовий 9–24 нг/дл (або 0,14–0,37 нмоль/л). >24 нг/дл — вказує на хронічний стрес або системне запалення. ▸Співвідношення fT3 / rT3 — функціональний індекс. Пороги — орієнтир практики, не доведений поріг: <0,2 при fT3 у пг/мл і rT3 у нг/дл (≈ <20 при пмоль/л : нмоль/л) ми трактуємо як порушення конверсії, >0,4 (≈ >40) — як збережену конверсію. ▸АТ-ТПО (антитіла до тиреопероксидази) — верхня межа референсу залежить від методу лабораторії (часто близько 34–35 МО/мл). Будь-яке підвищення — Хашимото-фон, часта фонова причина симптомів. ▸Селен у сироватці — орієнтир нашої практики 120–150 мкг/л. ▸Феритин — орієнтир нашої практики 70–100 нг/мл у жінок із гіпотиреозом, 100–200 у чоловіків. ▸Цинк, сироваткове залізо, ЗЗЗС, насичення трансферину — розширений залізостатус. ▸Вітамін D 25(OH)D — орієнтир нашої практики 60–80 нг/мл. ▸hsCRP — маркер запалення, цільовий <1 мг/л. ▸Кортизол ранковий (кров) — виключити недостатність надниркових залоз; добова крива кортизолу слини діагноз не ставить, хронічний стрес вимірюють анкетами (PSS-10, FSS).

🌀

Антитіла до ТПО і ТГ: фон, що змінює прогноз

Розширена панель відповідає на питання, що заважає гормону працювати сьогодні. Антитіла до тиреопероксидази (АТ-ТПО) і тиреоглобуліну (АТ-ТГ) відповідають на інше: куди рухається функція щитоподібної залози найближчими роками. Вони показують, чи стоїть за гіпотиреозом автоімунний тиреоїдит (хвороба Хашимото), а це змінює очікування щодо динаміки дози та частоти контролю.

• Поріг залежить від методу. Верхня межа АТ-ТПО в різних лабораторіях зазвичай близько 34–35 МО/мл, АТ-ТГ — близько 115 МО/мл. Результат читають за референсом тієї лабораторії, де зроблено аналіз.
• Прогноз. У 20-річному спостереженні когорти Уїкгем відношення шансів розвитку гіпотиреозу в жінок становило 8 за самого підвищеного ТТГ, 8 за самих позитивних антитіл і 38 (95% ДІ 22–65) за поєднання того й іншого на першому обстеженні; у чоловіків — 44, 25 і 173 відповідно. За логіт-моделлю тієї самої роботи ймовірність гіпотиреозу зростала з ТТГ вище 2 мОд/л на першому обстеженні й ще більше — за наявності антитіл (PMID 7641412).
• Що це змінює на L-тироксині. У нашій практиці позитивні антитіла в пацієнта на L-тироксині з нормальними ТТГ і fT3 — не привід підвищувати дозу чи призначати глюкокортикоїди, а привід контролювати ТТГ раз на 6–12 місяців і закрити кофактори, сон і можливі тригери запалення, зокрема целіакію. Про еволюцію антитільного фону — у статті чотири стадії Хашимото.
• Селен і титр антитіл. У РКД Гертнера та співавт. у жінок з АІТ і АТ-ТПО вище 350 МО/мл селеніт натрію 200 мкг/добу за 3 місяці знизив середній титр АТ-ТПО до 63,6% вихідного (приблизно на 36%), за вихідного АТ-ТПО вище 1200 МО/мл — на 40% (PMID 11932302). У дослідженні був селеніт, а не селенометіонін.
• Коли вимірювати. Одноразово — під час встановлення діагнозу та за збереженої втоми на адекватній дозі. Повторно — для оцінки відповіді на селен (через 8–12 тижнів і через 6 місяців) і під час та після вагітності. Щорічне перездавання без терапевтичної мети лікування не змінює.
• Якщо з’явилися тахікардія, тремор, втрата ваги на попередній дозі — потрібні антитіла до рецептора ТТГ (TRAb). За позитивного результату діагноз переглядає ендокринолог; дозу самостійно не змінюють.

🌀

Холістичний протокол відновлення конверсії

Принцип: відновити фермент, а не підвищувати дозу T4. Просте нарощування L-тироксину за збереженої блокади конверсії підвищує rT3 ще сильніше — це парадокс «більше T4 = менше T3».

1. Селен — основа

▸Селен (L-селенометіонін) 200 мкг/добу вранці натще, мінімум 8 тижнів, далі щодня або 5 днів на тиждень. ▸Контроль рівня в сироватці через 8–12 тижнів, орієнтир нашої практики 120–150 мкг/л. ▸У Північній Європі та регіонах із бідним ґрунтом — довічна нутрицевтична добавка обґрунтована.

2. Залізо до цільового феритину

▸Бісгліцинат заліза 25 мг через день з вітаміном C 500 мг для всмоктування. ▸Без молочного, чаю, кави у вікні ±1 година від прийому. ▸Не ближче ніж за 4 години до L-тироксину — залізо знижує його всмоктування; докладно — у статті залізо і таблетки для щитоподібної залози. ▸Феритин 70–100 нг/мл — орієнтир нашої практики; контроль кожні 8 тижнів. ▸За непереносимості пероральних форм — внутрішньовенне залізо в стаціонарних умовах.

3. Цинк, магній, вітамін D

▸Цинк (бісгліцинат / піколінат) 15–25 мг ввечері — кофактор синтезу T3 і регуляції D1. ▸Магній (гліцинат / таурат) 300–400 мг ввечері — кофактор тиреоїдного рецептора. ▸Вітамін D3 4000–10000 МЕ до рівня 60–80 нг/мл, + K2 (МК-7) 100–200 мкг. ▸Йод — окрема тема, при АІТ-фоні протипоказані високі дози. Див. статтю Йод і щитоподібна залоза: 5 кроків.

4. Зниження кортизолу

▸Сон 7–9 годин, відхід до сну до 23:00. Одна година недосипу зміщує кортизол на 15–20%. ▸Ранкова інсоляція 10 хвилин у першу годину після пробудження — ресет циркадного ритму. ▸Адаптогени (ашваганда 600 мг) — нормалізація кортизолу, зниження rT3 у невеликих дослідженнях. ▸Дихальні практики 10 хвилин/день — активація парасимпатики. ▸Обмеження кофеїну після 14:00.

5. Зниження системного запалення

▸Mediterranean / DASH-патерн харчування — оливкова олія, риба, овочі, бобові. ▸EPA + DHA 2 г/добу — омега-3, зниження IL-6. ▸Куркумін (ліпосомальний) 500 мг 2×/день — протизапальний. ▸Лікування прихованих інфекцій за підтвердження (H. pylori, EBV-реактивація, карієс, пародонтит). ▸Зниження вісцерального жиру — окружність талії <94 см (ч) / <80 см (ж).

6. Коли підключати T3 напряму

▸Ліотиронін (L-T3) 5–10 мкг вранці або роздільно (5 вранці + 5 в обід) — обговорюється з лікарем при підтвердженому дефіциті конверсії та збереженні симптомів 3–6 місяців на повному протоколі. ▸NDT (натуральна щитоподібна залоза) — T4 + T3 приблизно 4:1, тобто T3 більше, ніж виділяє залоза людини; ETA 2012 такі препарати не рекомендує. Детально — у статті Гіпотиреоз і натуральна щитоподібна залоза NDT. ▸Контроль fT3, fT4, ТТГ через 6–8 тижнів після старту T3-вмісних форм.

🌀

Що НЕ працює (і чому)

▸Сліпе підвищення дози L-тироксину при низькому fT3 — більше субстрату для D3, більше rT3, симптоми ті самі. ▸Селен у монорежимі при феритині 15 нг/мл — без відновлення запасів заліза ефект частковий. ▸Йод у дозі >500 мкг/добу при дефіциті селену — провокує загострення АІТ через оксидативний стрес у тиреоциті. ▸T3 без корекції кортизолу — ризикує погіршити тривожність, спровокувати тахікардію. ▸Самопризначення ліотироніну без розширеної панелі та контролю — неконтрольований T3 підвищує ризик аритмій, остеопорозу. ▸«ТТГ у нормі = щитоподібна залоза в порядку» — у пацієнта із симптомами та низьким fT3 це робоча гіпотеза функціонального гіпотиреозу, а не підстава закривати кейс. ▸Веганська / низькобілкова дієта без корекції — дефіцит цинку, заліза, B12, тирозину (субстрат T4). Конверсія страждає.

🌀

Безпека: чого не робити без лікаря

• Не скасовувати L-тироксин самостійно, навіть якщо на кофакторах стало краще: при маніфестному гіпотиреозі відміна небезпечна, при тяжких формах — аж до мікседематозної коми.
• Спершу наднирники. За недіагностованої надниркової недостатності старт L-тироксину або підвищення дози можуть спровокувати аддисонічний криз. За підозри кортизол оцінюють до корекції дози, зокрема до додавання T3.
• Автоімунні поєднання. Хашимото разом із целіакією та діабетом 1 типу або з наднирковою недостатністю (автоімунні полігландулярні синдроми) веде ендокринолог.
• Аміодарон, літій, інтерферон потребують окремого підходу і не входять у стандартний протокол кофакторів.
• Селен. Безпечна верхня межа — 400 мкг/добу; хронічне перевищення дає селеноз: ламкість волосся і нігтів, часниковий запах, периферичну нейропатію.
• Залізо. За феритину вище 300 нг/мл залізо не починають, доки не з’ясовано причину. Пороги перевантаження розібрано в статті феритин і перевантаження залізом.
• Вітамін D3. При первинному гіперпаратиреозі, саркоїдозі та інших гранульоматозах, сімейній ідіопатичній гіперкальціурії високі дози протоколу не застосовують; дефіцит заповнюють лише під контролем кальцію крові, рішення — за ендокринологом; кальцій перевіряють на старті та через 12 тижнів.
• Магній. Протипоказаний при тяжкій нирковій недостатності (ШКФ нижче 30 мл/хв).
• Ашваганда. Протипоказана при гіпертиреозі, зокрема при транзиторному тиреотоксикозі на тлі АІТ, під час вагітності та лактації; може посилювати дію бензодіазепінів і седативних препаратів.
• Селен і йод. За нелікованого дефіциту йоду селен у високих дозах без корекції йоду не призначають; перед розширенням протоколу — стаття йод і щитоподібна залоза: 5 кроків.

🌀

Зворотний бік: передозування L-тироксину

Спроба прибрати втому підвищенням дози L-тироксину — часта ятрогенна помилка. Якщо ТТГ опускається нижче референсу за нормального fT4, виникає субклінічний тиреотоксикоз: енергії він не додає, а ризики несе.

• Серце і смертність. В об’єднаному аналізі індивідуальних даних 10 проспективних когорт (52 674 учасники) ендогенний субклінічний гіпертиреоз (ТТГ нижче 0,45 мОд/л за нормального fT4) був пов’язаний зі зростанням загальної смертності (ВР 1,24), смертності від ІХС (ВР 1,29) і нових випадків фібриляції передсердь (ВР 1,68); ризик смерті від ІХС і фібриляції передсердь був вищим за ТТГ нижче 0,10 мОд/л (PMID 22529182). Людей, які приймали препарати, що впливають на щитоподібну залозу, з аналізу виключили, тому для пригнічення ТТГ таблетками це перенесення даних, а не прямий доказ.
• Кістки. Субклінічний гіпертиреоз пов’язаний зі зниженням мінеральної щільності кісток і зростанням ризику переломів у жінок у постменопаузі (PMID 28671443).
• Коли лікувати. ATA і AACE рекомендують лікувати субклінічний гіпертиреоз із ТТГ нижче 0,1 мОд/л у людей, старших за 65 років, і за супутніх хвороб серця або остеопорозу (PMID 28671443). Виняток — пригнічення ТТГ, призначене після лікування диференційованого раку щитоподібної залози.

🌀

Коли звертатися

▸ТТГ у референсі, fT4 у референсі, але fT3 <4,0 пмоль/л (орієнтир нашої практики) або в нижній чверті референсу. ▸Співвідношення fT3 / rT3 <0,2 при fT3 у пг/мл і rT3 у нг/дл (≈ <20 при пмоль/л : нмоль/л) — орієнтир практики, не доведений поріг. ▸rT3 >24 нг/дл при нормальному ТТГ. ▸Резидуальні симптоми гіпотиреозу на адекватній дозі L-тироксину не менше 6 місяців. ▸Підозра на функціональний гіпотиреоз без формального діагнозу — субклініка із симптомами. ▸Хашимото-фон + прогресія симптомів попри стандартну терапію. ▸Хронічний стрес, порушення сну, набір ваги при «нормальній» щитоподібній залозі.

Я проводжу розширену панель (ТТГ, fT4, fT3, rT3, АТ-ТПО, АТ-ТГ, селен, феритин, цинк, вітамін D, ранковий кортизол крові, hsCRP) і складаю персоналізований протокол відновлення конверсії — без сліпого підвищення L-T4.

🌀

Поліморфізм DIO2 Thr92Ala: генетичний контекст резидуальних симптомів

Ген DIO2 кодує дейодиназу типу 2 — фермент, що забезпечує внутрішньоклітинну конверсію T4 у T3 в гіпофізі, ЦНС, бурій жировій тканині та скелетних м'язах. Поліморфізм rs225014 (Thr92Ala) — заміна треоніну на аланін у позиції 92 — має частоту, що залежить від походження; у британській когорті WATTS гомозиготами Ala/Ala були 16% пацієнтів на LT4 PMID: 19190113. Цей варіант знижує каталітичну активність ферменту in vitro приблизно на 20–30%, що клінічно проявляється не зміною ТТГ або периферичного fT4, а тканинно-специфічним дефіцитом T3 у мозку.

Дослідження Panicker et al. (2009) проаналізувало 552 пацієнти на левотироксині (дослідження WATTS) і показало, що гомозиготи Ala/Ala мали гірші вихідні бали самопочуття за General Health Questionnaire (GHQ-12) на монотерапії та більше поліпшення на комбінації LT4 + LT3, ніж на самому LT4; на рівні тиреоїдних гормонів у крові поліморфізм не впливав, а самі автори вказали, що результат потребує відтворення PMID: 19190113. В італійській когорті тиреоїдектомованих пацієнтів на LT4 (Castagna et al., 2017; генотип визначено у 102 зі 140) носії алеля Ala мали нижчий сироватковий fT3 після операції, ніж носії дикого типу, а в клітинних моделях Thr92Ala знижував конверсію T4 у T3 PMID: 28324063.

У перехресному дослідженні Карле та співавт. у 45 пацієнтів з автоімунним гіпотиреозом комбінацію обрали 42% без варіантів DIO2 rs225014 і MCT10 rs17606253, 63% — з одним із них і 100% — з обома (p = 0,009 для тренду) (PMID 28785541). Це невелике дослідження з кінцевою точкою «вибір пацієнта»; про об’єктивні результати воно не говорить.

Клінічне значення тесту обмежене відсутністю прямого терапевтичного алгоритму. American Thyroid Association у настановах 2014 та оновленні 2020 не рекомендує рутинне DIO2-генотипування через відсутність проспективних РКД, що довели б клінічну користь стратифікації PMID: 25266247. Однак при персистуючих симптомах, нормальному ТТГ та задокументованому співвідношенні fT3/fT4 нижче за 0,3 генотипування може допомогти аргументувати спробу комбінованої терапії, особливо у пацієнтів після тиреоїдектомії, де власної продукції T3 немає.

Практичний висновок: DIO2 Thr92Ala не є показанням до призначення T3, але може бути одним із доказових аргументів у складному клінічному випадку. Перед тестуванням пацієнт має розуміти, що позитивний результат не гарантує відповіді на T3, а негативний — не виключає функціональну конверсійну дисфункцію іншого генезу (селенодефіцит, запалення, кортизол, амбіодаронова блокада).

🌀

Комбінована терапія LT4 + LT3: докази, дозування, моніторинг

Монотерапія левотироксином залишається стандартом, проте 5–10% пацієнтів зберігають симптоми при біохімічно адекватній компенсації PMID: 24782999. Мета-аналіз Grozinsky-Glasberg et al. (2006) об'єднав 11 РКД (n = 1216) і не виявив переваги комбінованої терапії над монотерапією за середніми показниками якості життя PMID: 16670166. У подвійному сліпому перехресному РКД Нюгаард та співавт. у 59 пацієнтів на стабільній дозі LT4 заміна 50 мкг T4 на 20 мкг T3 на 12 тижнів дала перевагу в 7 з 11 шкал якості життя і депресії; комбінацію обрали 49% пацієнтів, монотерапію — 15% (p = 0,002), ранковий ТТГ між періодами не відрізнявся (PMID 19666698). Настанови ETA 2012 (Wiersinga et al.) також визнали доказів переваги недостатньо й допускають комбінацію лише як експериментальний підхід у пацієнтів зі стійкими скаргами при нормальному ТТГ, з відміною, якщо за 3 місяці поліпшення немає PMID: 24782999. Консенсус ATA/BTA/ETA 2021 констатує, що 14 клінічних досліджень не показали стабільної користі, і рекомендує в нових дослідженнях окремо оцінювати вплив поліморфізмів дейодиназ PMID: 33276704. Систематичний огляд і метааналіз 11 РКД (1135 пацієнтів) де Ліма Белтрао та співавт. показав, що 52% пацієнтів віддали перевагу комбінованій терапії (LT4 + LT3 або висушений екстракт щитоподібної залози), 24% — монотерапії LT4, ще 24% не мали переваги (PMID 39290156); вибір пацієнта — не те саме, що об’єктивне поліпшення.

Принципи дозування. European Thyroid Association (2012) пропонує починати зі співвідношення доз LT4:LT3 від 13:1 до 20:1 за масою (LT4 один раз на добу, LT3 — у два прийоми) PMID: 24782999. Практичний підхід: знизити поточну дозу LT4 на 12,5–25 мкг та додати ліотиронін 5 мкг ранком; за потреби — 2,5–5 мкг у другій половині дня. Загальна добова доза T3 рідко перевищує 10–12,5 мкг. Через короткий період напіввиведення (приблизно 24 години) ліотиронін викликає пікові коливання fT3 із підвищенням ризику тахікардії та фібриляції передсердь, тому розподіл на два прийоми зменшує супрафізіологічні піки.

Моніторинг проводять через 6–8 тижнів після старту або зміни дози. Забір крові — натще, перед ранковим прийомом T3, щоб уникнути спотворення піковими концентраціями. Цільові показники: ТТГ 0,5–2,5 мОд/л, fT4 у нижній третині референсу, fT3 у верхній третині, без перевищення верхньої межі. Контроль ЕКГ та частоти серцевих скорочень обов'язковий на 4-му та 12-му тижні.

Протипоказання та обмеження. ETA 2012 не рекомендує комбіновану терапію вагітним і пацієнтам з порушеннями ритму серця; її безпечність при інших серцево-судинних захворюваннях не встановлена PMID: 24782999. Обережності потребують також ішемічна хвороба серця з нестабільною стенокардією, фібриляція передсердь в анамнезі, неконтрольована артеріальна гіпертензія, остеопороз з високим ризиком переломів і вік понад 65 років без чіткої симптоматичної потреби. Вагітність — абсолютне протипоказання: плід залежить виключно від материнського T4 для церебрального розвитку до 16-го тижня, а T3 не проникає через плаценту в достатній кількості (див. наступний розділ).

🌀

Особливі групи: вагітність, похилий вік, постопераційний гіпотиреоз, кардіопатологія

Вагітність. Потреба у тиреоїдних гормонах зростає на 30–50% уже з 4–6-го тижня через підвищення тироксин-зв'язуючого глобуліну, плацентарну дейодиназу D3 та зростаючу потребу плоду. American Thyroid Association (2017) рекомендує підвищити дозу LT4 на 20–30% одразу після підтвердження вагітності та утримувати ТТГ нижче 2,5 мОд/л у першому триместрі PMID: 28056690. Монотерапія LT4 — єдиний доведений підхід; T3 та натуральні висушені препарати щитоподібної залози (NDT) протипоказані, оскільки знижують материнський fT4 нижче порогу, необхідного для церебральної конверсії у плода через його власну D2.

Похилий вік. У пацієнтів старше 70–80 років цільовий ТТГ можна зміщувати вгору до 4–6 мОд/л через зниження потреби у тиреоїдних гормонах, ризик коронарних подій при супрафізіологічних дозах та підвищену частоту фібриляції передсердь. ATA 2014 вважає такий підхід обґрунтованим, хоча РКД, які порівнювали б різні цільові рівні ТТГ у літніх пацієнтів, немає PMID: 25266247. Стартова доза LT4 — 25–50 мкг із повільним тируванням кожні 6–8 тижнів. Додавання T3 у цій групі асоційоване з підвищенням ризику нових випадків фібриляції передсердь у ретроспективних когортах і недоречне без об'єктивних доказів конверсійного дефіциту.

Постопераційний гіпотиреоз після тиреоїдектомії або радіойодабляції. Ці пацієнти втрачають інтратиреоїдну продукцію T3 (близько 20% циркулюючого T3 у здорових осіб надходить безпосередньо із залози). Дослідження Gullo et al. (2011) у 1811 пацієнтів без щитоподібної залози з нормальним ТТГ на LT4 показало, що fT3 у них нижчий, а fT4 вищий, ніж в еутиреоїдних контролях; у 15,2% fT3 був нижчим за рівень контролю, а загалом понад 20% не утримували fT3 або fT4 у референсному діапазоні PMID: 21829633. Саме ця підгрупа найбільш ймовірно виграє від комбінованої терапії або від адекватного селенового статусу для оптимізації периферичної D2.

Кардіоваскулярна патологія. У пацієнтів з ішемічною хворобою серця, серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду або в анамнезі фібриляції передсердь стартова доза LT4 — 12,5–25 мкг із тируванням на 12,5 мкг кожні 4–6 тижнів під контролем ЕКГ та симптомів стенокардії. T3 у цій когорті призначають лише в умовах стаціонару у разі справжнього синдрому низького T3 при тяжкій серцевій недостатності, де є обмежені дані про користь короткострокового внутрішньовенного введення PMID: 28336049.

🌀

Лікарські взаємодії, що порушують конверсію та засвоєння тиреоїдних гормонів

Препарати, що пригнічують D1 та D2. Аміодарон — найвідоміший інгібітор: блокує 5'-дейодиназу і містить 37% йоду за масою — близько 75 мг на таблетку 200 мг. Результат — підвищення T4 і rT3, зниження T3; у 14–18% пацієнтів розвивається явна дисфункція щитоподібної залози — аміодарон-індукований тиреотоксикоз (тип 1 — йод-індукований; тип 2 — деструктивний тиреоїдит) або гіпотиреоз PMID: 11294826. Контроль ТТГ, fT4, fT3 кожні 6 місяців упродовж усього курсу та 12 місяців після відміни.

Глюкокортикоїди у високих дозах — дексаметазон понад 4 мг на добу (близько 25–30 мг преднізолону) — знижують T3 PMID: 10693372: вони пригнічують D1 та D2 і одночасно знижують гіпоталамічний ТРГ, що дає характерну картину «низького ТТГ + низького fT3 + підвищеного rT3» — імітацію синдрому низького T3. Пропранолол дозозалежно пригнічує 5'-дейодування: T3 знижується, rT3 зростає PMID: 1688102; невелике зниження T3 описане при дозах понад 160 мг/добу PMID: 10693372. Ефект пов'язаний з мембраностабілізувальною дією пропранололу: неселективний надолол в еквівалентній бета-блокувальній дозі тиреоїдні гормони не змінює PMID: 3967459; селективні β1-блокатори (метопролол, бісопролол) у середніх дозах цього ефекту майже не дають: зниження T3 властиве бета-блокаторам із мембраностабілізувальною дією PMID: 1688102.

Естрогени та селективні модулятори естрогенових рецепторів (тамоксифен, ралоксифен) підвищують концентрацію тироксин-зв'язуючого глобуліну, збільшуючи загальний пул T4; у жінок на LT4, які почали приймати естрогени, fT4 знижується, а ТТГ зростає (у 7 з 18 на замісній дозі — вище 7 мОд/л), тож потреба в LT4 може зростати PMID: 11396440. Трансдермальні форми естрогенів на рівень ТЗГ не впливають (PMID 15142374); після старту або зміни КОК чи пероральної ГЗТ ТТГ контролюють через 6–8 тижнів. Андрогени, навпаки, знижують ТЗГ і потребу в дозі. Метформін у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та гіпотиреозом, у тому числі на LT4, знижує ТТГ без зміни fT4, тоді як в еутиреоїдних пацієнтів із діабетом цього ефекту немає PMID: 19502536; тому зниження ТТГ на метформіні саме по собі не свідчить про передозування LT4.

Практичний висновок: при незрозумілій декомпенсації гіпотиреозу під час стабільної дози LT4 перший крок — переглянути повний перелік препаратів, включно з безрецептурними БАД, антацидами та контрацептивами, та оцінити можливість роз'єднання у часі або корекції дози.

🌀

Всмоктування L-тироксину: що заважає і як рознести прийом

Якщо ТТГ залишається підвищеним на формально достатній дозі, перша гіпотеза — не дейодиназа, а всмоктування. Його перевіряють до того, як додавати кофактори або змінювати схему.

• Правило прийому. LT4 — натще, запити водою; сніданок і кава — не раніше ніж через 60 хвилин. За систематичним оглядом Wiesner та співавт., ранковий прийом і прийом перед сном однаково ефективні (PMID 33801406); після зміни режиму ТТГ перевіряють через 6–8 тижнів.
• Кава. У невеликій серії спостережень Benvenga та співавт. кава, випита разом із таблеткою, знижувала площу під кривою T4 на 36% у пацієнток і на 27% у добровольців і затримувала пік на 38–43 хвилини; кава через 60 хвилин після таблетки на всмоктування не впливала (PMID 18341376).
• Залізо, кальцій і зв’язувальні препарати. Препарати заліза та кальцію, алюмінієві антациди, сукральфат, холестирамін і колесевелам знижують всмоктування LT4 (PMID 24610609, PMID 28153426). Їх прийнято рознести з таблеткою щонайменше на 4 години; інтервал традиційний, прямої перевірки в нього немає — розбір у статті залізо і таблетки для щитоподібної залози.
• Соя і клітковина. Соєві продукти знижують всмоктування (PMID 24610609, PMID 28153426); щодо клітковини дані суперечливі — в огляді Скеліна та співавт. її вплив названо не до кінця вивченим (PMID 28153426). Доказів щодо їжі й добавок загалом небагато, але в усіх знайдених роботах ефект був у бік зниження (PMID 33801406); після різкої зміни раціону перевіряють ТТГ.
• Кислотність шлунка та ІПП. Таблетці LT4 для розчинення потрібне кисле середовище, а інгібітори протонної помпи підвищують інтрагастральний pH. У дослідженні Centanni et al. (2006) у пацієнтів із багатовузловим зобом на тлі омепразолу ТТГ зріс у всіх 10 пацієнтів на LT4, і для компенсації дозу довелося підвищити на 37%; при H. pylori-асоційованому або атрофічному гастриті добова потреба в LT4 була на 22–34% вищою (PMID 16641395). За тривалого прийому ІПП дозу переглядають за ТТГ через 6–8 тижнів.
• Целіакія та інші причини мальабсорбції. Целіакія, атрофічний гастрит, H. pylori, непереносимість лактози, запальні захворювання кишечника та баріатричні операції порушують всмоктування LT4 (PMID 33708175). За автоімунного тиреоїдиту і незрозуміло зростаючої дози перевіряють целіакію: антитіла до тканинної трансглутамінази (tTG-IgA) разом із загальним IgA.
• Рідка форма і м’які капсули. Їм не потрібна кислота для розчинення. За оглядом Fallahi та співавт., рідка форма обходить мальабсорбцію за підвищеного pH шлунка і після баріатричних операцій та краще утримує ТТГ при целіакії й непереносимості лактози (PMID 33708175). До неї переходять за стійко підвищеного ТТГ на достатній дозі таблеток у пацієнта з однією з цих причин.
• Біотин. Високі дози біотину (5 мг/добу і більше, популярні «для волосся») спотворюють частину імуноаналізів ТТГ, fT4 і fT3; їх припиняють щонайменше за 48 годин до аналізу.

🌀

Висновок

T4 — це проліки. Активний гормон — T3. Фермент конверсії — дейодиназа — селенопротеїн; залізо і цинк потрібні для обміну гормонів щитоподібної залози (дані про дейодиназу — переважно на тваринах). Фермент працює в умовах нормального кортизолу та низького запалення.

При порушенні будь-якої з чотирьох умов пацієнт потрапляє у функціональний гіпотиреоз: ТТГ нормальний, fT4 нормальний, fT3 низький, симптоми залишаються. Це видно на розширеній панелі й не видно на стандартній.

Лікування спрямоване не на дозу L-T4, а на відновлення умов роботи ферменту: селен, залізо, цинк, вітамін D, зниження кортизолу, зниження запалення, за потреби — додавання T3 або NDT. Один зданий fT3 рятує дозу.

🌀

Джерела

▸Bianco AC, et al. Paradigms of dynamic control of thyroid hormone signaling. Endocr Rev 2019;40:1000–1047. PMID 31033998 ▸Köhrle J. Selenium and thyroid. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:815–827. PMID 19942156 ▸Wajner SM, Maia AL. New insights toward the acute non-thyroidal illness syndrome. Front Endocrinol 2012;3:8. PMID 22654851 ▸Salvatore D, et al. Thyroid hormones and skeletal muscle — new insights and potential implications. Nat Rev Endocrinol 2014;10:206–214. PMID 24322650 ▸Wiersinga WM. T4 + T3 combination therapy: an unsolved problem of increasing magnitude and complexity. Endocrinol Metab (Seoul) 2021;36:938–951. PMID 34587734 ▸Toulis KA, et al. Selenium supplementation in autoimmune thyroiditis. Thyroid 2010;20:1163–1173. PMID 20883174 ▸Mancini A, et al. Thyroid hormones, oxidative stress, and inflammation. Mediators Inflamm 2016;6757154. PMID 27051079 ▸Jonklaas J, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid 2014;24:1670–1751. PMID 25266247 ▸Garber JR, et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by AACE and ATA. Thyroid 2012;22:1200–1235. PMID 22954017 ▸Hoermann R, et al. Recent advances in thyroid hormone regulation: toward a new paradigm for optimal diagnosis and treatment. Front Endocrinol 2017;8:364. PMID 29375474 ▸Saravanan P, et al. Psychological well-being in patients on 'adequate' doses of L-thyroxine. Clin Endocrinol 2002;57:577–585. PMID 12390330 ▸Vanderpump MP, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol 1995;43:55–68. PMID 7641412 ▸Gärtner R, et al. Selenium supplementation in patients with autoimmune thyroiditis decreases thyroid peroxidase antibodies concentrations. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1687–1691. PMID 11932302 ▸Nygaard B, et al. Effect of combination therapy with thyroxine (T4) and triiodothyronine versus T4 monotherapy in patients with hypothyroidism. Eur J Endocrinol 2009;161:895–902. PMID 19666698 ▸Carlé A, et al. Hypothyroid patients encoding combined MCT10 and DIO2 gene polymorphisms may prefer L-T3 + L-T4 combination treatment. Eur Thyroid J 2017;6:143–151. PMID 28785541 ▸Benvenga S, et al. Altered intestinal absorption of L-thyroxine caused by coffee. Thyroid 2008;18:293–301. PMID 18341376 ▸Ianiro G, et al. Levothyroxine absorption in health and disease, and new therapeutic perspectives. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014;18:451–456. PMID 24610609 ▸Skelin M, et al. Factors affecting gastrointestinal absorption of levothyroxine: a review. Clin Ther 2017;39:378–403. PMID 28153426 ▸Wiesner A, et al. Levothyroxine interactions with food and dietary supplements — a systematic review. Pharmaceuticals 2021;14:206. PMID 33801406 ▸Fallahi P, et al. L-T4 therapy in enteric malabsorptive disorders. Front Endocrinol 2021;12:626371. PMID 33708175 ▸Centanni M, et al. Thyroxine in goiter, Helicobacter pylori infection, and chronic gastritis. N Engl J Med 2006;354:1787–1795. PMID 16641395 ▸Collet TH, et al. Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. Arch Intern Med 2012;172:799–809. PMID 22529182 ▸Donangelo I, Suh SY. Subclinical hyperthyroidism: when to consider treatment. Am Fam Physician 2017;95:710–716. PMID 28671443 ▸Jonklaas J, et al. Evidence-based use of levothyroxine/liothyronine combinations in treating hypothyroidism: a consensus document. Thyroid 2021;31:156–182. PMID 33276704 ▸de Lima Beltrão FE, et al. Treatment preferences in patients with hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2025;110:887–900. PMID 39290156 ▸Alexander EK, et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum. Thyroid 2017;27:315–389. PMID 28056690 ▸Wiersinga WM, et al. 2012 ETA Guidelines: the use of L-T4 + L-T3 in the treatment of hypothyroidism. Eur Thyroid J 2012;1:55–71. PMID 24782999

Пов'язані статті: Йод і щитоподібна залоза: 5 кроків, Гіпотиреоз і натуральна щитоподібна залоза NDT.

🌀

FAQ

Чи можна за одним ТТГ оцінити функцію щитоподібної залози? Ні, якщо є симптоми. ТТГ — маркер гіпофізарного зворотного зв’язку, а не тканинної активності. Пацієнтам із резидуальними симптомами на L-T4 потрібна розширена панель: fT4, fT3, rT3, АТ-ТПО, АТ-ТГ, селен, феритин, вітамін D, ранковий кортизол крові.

Що робити, якщо fT3 низький, а ТТГ і fT4 у нормі? Це робоча гіпотеза функціонального гіпотиреозу. Алгоритм: перевірити селен, феритин, цинк, вітамін D, ранковий кортизол крові, hsCRP. Закрити виявлені дефіцити. Через 8–12 тижнів — повторна розширена панель. Якщо fT3 не зріс і симптоми залишилися — обговорення T3 або NDT з лікарем.

Чи небезпечний rT3 сам по собі? rT3 біологічно неактивний, але високий rT3 — маркер «зимового» режиму: хронічний стрес, запалення, голодування, тяжка хвороба. Зниження rT3 іде паралельно зі зниженням кортизолу та hsCRP — ізольовано не лікується.

Коли пробувати T3 (ліотиронін) або NDT? Після 3–6 місяців на повному протоколі (селен, залізо, вітамін D, цинк, зниження кортизолу) при збереженні низького fT3 і симптомів. Старт малих доз T3 (5 мкг вранці) або перехід на NDT — лише під наглядом лікаря з контролем розширеної панелі через 6–8 тижнів.

Ця стаття має інформаційний характер і не замінює консультацію лікаря. Перед початком будь-яких нутрицевтиків, зміни медикаментозної терапії або діагностичних процедур обговоріть план із лікарем, який вас лікує.