Нове слово в лікуванні діабету 2 типу та активації NAD+: імеглімін

Вступ: препарат, який цілить в енергостанцію клітини

Майже всі таблетки від діабету 2 типу роблять одне з трьох: змушують підшлункову залозу виділяти більше інсуліну, допомагають тканинам його «чути» або виводять глюкозу із сечею. У червні 2021 року в Японії зареєстрували препарат, який не вкладається в жодну з цих категорій. Імеглімін (торгова назва TWYMEEG) діє на мітохондрію — «енергостанцію» клітини — і через це одночасно впливає і на вироблення інсуліну, і на чутливість до нього [8].

Є і другий привід придивитися. Імеглімін — єдиний зареєстрований цукрознижувальний препарат із прямим NAD+-механізмом: він підвищує пул NAD+ у β-клітині підшлункової залози і через ланцюжок CD38 → cADPR → Ca²⁺ посилює викид інсуліну [3]. NAD+ — молекула, навколо якої побудована вся сучасна медицина довголіття (докладно — у статті NAD+ і клітинне старіння: що стоїть за хайпом). До імегліміну в діабетології до неї ніхто напряму не звертався.

П’ять років по тому препарат, як і раніше, офіційно продається лише в Японії, розробник — французька Poxel — перебуває в судовій реорганізації, а українською про нього майже не пишуть. Ця стаття — повний розбір: механізм на рівні Complex I та cADPR, фармакокінетика за даними клініко-фармакологічного огляду 2023 року та першоджерел, усі клінічні дослідження з цифрами — від реєстраційної програми до досліджень 2026 року, чесне калібрування доказовості кожного твердження, порівняння з метформіном в окремому, але дуже практичному сценарії — у людини, яка вживає алкоголь, — і відповідь на запитання, чим імеглімін замінити, поки він недоступний.

Ключова думка: імеглімін — не «покращений метформін» і не сильніший препарат (за зниженням HbA1c він середній, на рівні DPP-4i). Це препарат з іншим профілем: без лактатацидозу за механізмом, з даними безпеки аж до діалізу, із заявкою на захист β-клітин і з NAD+-віссю в основі дії. Його ніша визначається не потужністю, а тим, кому його можна застосовувати, коли альтернативи вибувають.

Як читати статтю. Вона йде від механізму до практики: розділи про Complex I, ROS і NAD+ — найскладніші; після кожного технічного блоку подано переклад простими словами. Якщо цікавить лише практика — переходьте до розділів про безпеку, нирки, алкоголь і синтезу.

Що таке імеглімін: клас, молекула, хронологія

Імеглімін — єдиний представник нового класу пероральних цукрознижувальних препаратів «glimins» (коди розробки PXL008, EMD-387008) [8]. Хімічно це тетрагідротриазин — циклічна структура, споріднена з бігуанідами (до яких належить метформін), але з іншою кінетикою зв’язування з дихальним ланцюгом мітохондрій [1]. Саме кільцева конфігурація молекули — джерело всіх клінічних відмінностей від метформіну, про які піде мова.

Простими словами. Метформін — молекула-«ланцюжок», імеглімін — молекула-«кільце» з тієї ж хімічної родини. Склад схожий, але через форму вони по-різному «сідають» на мішень усередині мітохондрії. Звідси вся різниця в безпеці.

Хронологія коротка. 23 червня 2021 року препарат схвалено в Японії — першій країні світу; старт продажів — вересень 2021 [8]. Квітень 2025 — японське агентство PMDA (аналог американської FDA та європейської EMA) розширило інструкцію на пацієнтів із помірно-тяжкою хронічною хворобою нирок за підсумками дослідження фази 4 TWINKLE [15]. 2025–2026 — виходять парасольковий огляд, мережевий метааналіз на 71 тисячі учасників, 104-тижневі дані FAMILIAR, перше трейсерне дослідження подвійної дії у людей та зведені огляди фармакології і клініки [35], [38], [39], [40], [66], [68]. У США та Європі препарат досі не зареєстрований — до цього ми повернемося в розділі про доступ.

Позиціонування, яке я вважаю єдино чесним: не «покращений метформін», а перший препарат, що діє на мітохондріальну біоенергетику як на терапевтичну мішень.

Як він працює: чотири шляхи

Механізм імегліміну зручно описувати як чотири шляхи, які далі повертатимуться в кожному клінічному розділі: (1) конвеєр мітохондрії — Complex I; (2) захист клітини від «іскор» — ROS і пора mPTP; (3) NAD+-вісь і викид інсуліну; (4) гормони кишківника — інкретини.

Простими словами. Мітохондрія — енергостанція клітини: вона спалює глюкозу і жири та запасає енергію в молекулах АТФ. Усередині працює конвеєр із п’яти білкових комплексів (I–V), яким передаються електрони. Complex I — перший вузол цього конвеєра. Імеглімін і метформін діють саме на нього, але по-різному — і це ключ до всього іншого.

Complex I: конкурентне проти неконкурентного інгібування

Обидва препарати знижують афінність Complex I до NADH, але на цьому схожість закінчується [1], [2]:

Відсутність пригнічення споживання кисню (VO₂) означає, що гліколітичний зсув і накопичення лактату не запускаються [1]. При цьому обидва препарати дозозалежно знижують продукцію глюкози гепатоцитами, співвідношення ATP/ADP і мембранний потенціал, підвищуючи мітохондріальний редокс-потенціал [2] — це їхній спільний механізм зниження глікемії.

Простими словами. Інгібування — гальмування ферменту. Конкурентне: ліки змагаються з «рідним» паливом (NADH) за одне й те саме місце; коли палива багато, конвеєр працює майже на повну силу. Неконкурентне: ліки гальмують фермент незалежно від палива — гранична швидкість падає. Якщо мітохондрії не можуть «допалити» глюкозу з киснем, клітина переходить на аварійний безкисневий шлях — гліколіз, побічний продукт якого — молочна кислота, лактат. Коли лактату накопичується забагато, кров закислюється — це лактатацидоз, рідкісне, але небезпечне ускладнення метформіну, особливо при хворих нирках. В імегліміну споживання кисню не падає, аварійний шлях не вмикається — лактату нізвідки взятися.

ROS, Complex III і mPTP: звідки заявка на захист β-клітини

Часткове інгібування Complex I поєднується з корекцією дефіцитної активності Complex III [4]. Підсумок — зниження продукції активних форм кисню (ROS) і запобігання відкриттю мітохондріальної пори перехідної проникності (mPTP). Наслідок — антиапоптотичний компонент у β-клітині та ендотеліоциті, якого в метформіну немає зовсім [4]. Додатково описано поліпшення структури і функції ендоплазматичного ретикулуму → зниження ER-стресу → зростання глюкозостимульованої секреції інсуліну (GSIS) [4].

Простими словами. ROS — «іскри» від роботи мітохондрій; у малих кількостях потрібні, у великих пошкоджують клітину зсередини (оксидативний стрес). mPTP — пора в оболонці мітохондрії; якщо вона відкривається, мітохондрія втрачає заряд і запускає самознищення клітини — апоптоз. Імеглімін зменшує кількість іскор і допомагає тримати пору закритою — клітина живе довше. Особливо важливі дві: β-клітина підшлункової (виробляє інсулін) та ендотеліоцит (вистилає судини зсередини). ЕПР — «цех збирання білків» у клітині; коли він перевантажений (ER-стрес), інсуліну виходить менше.

Калібрування. Саме цей блок пояснює заявку імегліміну на β-клітинну протекцію, а не лише на зниження глікемії. Клінічно це ще не доведено на наслідках — рівень доказовості преклінічний + механістичний. Щоб сказати «захищає у людей», потрібне дослідження, де в пацієнтів роками вимірюють збереженість власної секреції інсуліну. Такого дослідження немає. Тому всюди далі — «заявка», «потенціал», а не «доведено».

Що додали 2022–2025: мітофагія, ЕПР, аденілосукцинат і перші сурогати у людей

За п’ять років після реєстрації «мітохондріальний» блок механізму оброс деталями, і їх варто перелічити, бо саме вони відрізняють імеглімін від метформіну на рівні клітини. У β-клітинах мишей db/db імеглімін збільшував кількість інсулінових гранул, поліпшував морфологію мітохондрій і знижував частку апоптотичних клітин разом з експресією генів апоптозу та запалення [59]. У переддіабетичних db/db-мишей він сповільнював втрату маси β-клітин — це показано неінвазивно, за накопиченням міченого екзендину-4 на SPECT/CT, і підтверджено гістологією: менше апоптозу, менше виходу цитохрому c з мітохондрій [60]. У 2024 році додалася ланка «контролю якості»: у діабетичних острівцях накопичуються дефектні мітохондрії та надлишок ROS, і імеглімін — як і інсулін, але не метформін — зменшував кількість дефектних мітохондрій, нормалізував мітофагію, відновлював секрецію інсуліну і знижував апоптоз [57].

Другий блок — ендоплазматичний ретикулум. Імеглімін посилює відповідь на ER-стрес через вісь CHOP–GADD34, відновлює синтез білка в β-клітині під навантаженням і захищає від ER-індукованого апоптозу; ефект зникав в острівцях без CHOP або при блокаді GADD34. Важливо, що це показано не лише на мишах (зокрема Akita), а й на людських острівцях та β-подібних клітинах із плюрипотентних стовбурових клітин [58]. Третій блок — метаболічний: у 2025 році в Diabetes показано, що імеглімін підвищує в острівцях аденілосукцинат (S-AMP) і вміст амінокислот, включно з аспартатом; при блокаді його синтезу (інгібітор ADSS) проліферативний і антиапоптотичний ефекти на β-клітини слабшали — у мишачих, людських, свинячих острівцях і в β-клітинах зі стовбурових клітин [56].

У людей прямих вимірювань β-клітинної маси немає, але з’явилися сурогатні сигнали. У проспективній когорті 2025 року (n=96, 6 місяців) на імеглімін-вмісних комбінаціях зростала кількість копій мітохондріальної ДНК у клітинах крові, а в паралельній роботі тих самих авторів знижувалися циркулююча безклітинна мтДНК (маркер мітохондріального стресу), IL-6 і NLRP3 — найсильніше в комбінації з неметформіновими препаратами; при монотерапії ефект був слабшим [64], [65]. У японському спостереженні за 12 місяців індекс секреції С-пептиду натще (fCPI) зріс з 1,14 до 1,21 (p=0,003), причому зростання було помітним уже через 1–2 місяці [42]. Це не доказ збереженості β-клітин, але перші ознаки того, що механізм видно не лише в пробірці.

Простими словами. Мітофагія — «прибирання» зламаних мітохондрій; у діабетика сміття більше, ніж клітина встигає прибрати, імеглімін допомагає розгребти завал — метформін у тому самому досліді ні. ЕПР — цех збирання білків; коли він перевантажений, клітина може запустити самознищення, імеглімін вмикає аварійний режим, який цех розвантажує. Аденілосукцинат — проміжна речовина в синтезі «енергетичної валюти», яка, як виявилося, потрібна для того, щоб β-клітини ділилися й не гинули. Усе це — експерименти на клітинах і тваринах; у людей поки виміряно лише непрямі маркери в крові.

NAD+-вісь β-клітини: єдиний ПЦЗП із прямим NAD-механізмом

Каскад має такий вигляд: NAMPT ↑ → NAD+ ↑ → CD38 → cADPR → RyR → мобілізація Ca²⁺ → ампліфікація GSIS [3]. Зростання пулу NAD+ іде через salvage pathway з індукцією NAMPT; паралельно зростає глюкозоіндукований ATP. Конверсія NAD+ у cADPR через CD38 — обов’язкова ланка: без неї ефект на секрецію зникає [3]. Додатково описано активацію осі NAD+–сиртуїни з пригніченням апоптозу β-клітин [4].

Простими словами. NAD+ — молекула-переносник, без якої мітохондрії не можуть видобувати енергію з їжі; з віком і при діабеті її запас падає — тому NAD+ такий популярний у медицині довголіття. Salvage pathway («шлях порятунку») — клітина перезбирає NAD+ з уламків використаних молекул; головний фермент цього шляху — NAMPT, і імеглімін його вмикає. Далі ланцюжок усередині β-клітини: з NAD+ фермент CD38 робить сигнальну молекулу cADPR; вона відкриває кальцієвий канал RyR; кальцій — «спусковий гачок» викиду інсуліну. Підсумок: у відповідь на їжу інсуліну виділяється більше. «Обов’язкова ланка» — в експерименті прибирали CD38, і ефект на інсулін зникав: отже, шлях через NAD+ — не побічна знахідка, а суть механізму.

Практичний висновок: імеглімін — єдиний зареєстрований цукрознижувальний препарат із прямим NAD+-механізмом. Це робить його концептуальним мостом між діабетологією та NAD-орієнтованою медициною довголіття. Добавки з попередниками NAD+ (нікотинамід рибозид, NMN) продаються як «засоби від старіння», але ліками не є і на діабет напряму не впливають; імеглімін — перші зареєстровані ліки, у яких підвищення NAD+ вбудоване в механізм дії. Застереження обов’язкове: ефект показано в β-клітині та в експерименті; «омолоджувальної» дії на організм у людей ніхто не вивчав.

Калібрування NAD+-осі. У 2024 році на конгресі ADA показали, що в острівцях здорових мишей C57Bl/6 клінічно релевантна концентрація імегліміну (10 мкМ) посилювала глюкозостимульовану секрецію і мітохондріальне дихання, але рівень NAD+ при цьому не змінювався; концентрація 1000 мкМ ефекту не давала зовсім [67]. Це не спростовує NAD+-механізм, показаний в острівцях діабетичних і STZ-тварин [3], але уточнює дві речі: NAD+-вісь, імовірно, «вмикається» там, де пул NAD+ вихідно знижений (тобто при діабеті), і в ефекту є терапевтичне вікно за концентрацією — більше не означає краще. Це узгоджується з насичуваною абсорбцією та плато ефективності, про які йтиметься в розділі про фармакокінетику.

Інкретиновий компонент

In vivo імеглімін підвищує плазмові рівні GIP і GLP-1 при пероральному глюкозотолерантному тесті; комбінація із ситагліптином збільшувала інсулін і GLP-1 значно сильніше, ніж кожен препарат окремо; на ізольованих острівцях ефект був адитивним із GLP-1, але не з GIP [5].

Простими словами. Інкретини — гормони кишківника GLP-1 і GIP: після їжі вони «підказують» підшлунковій виділити інсулін. Їх швидко руйнує фермент DPP-4; ліки DPP-4i (ситагліптин, вілдагліптин та ін.) цей фермент блокують. Імеглімін сам підвищує GLP-1; разом із DPP-4i ефекти додаються.

Звідси прямий клінічний раціонал: у східноазійського фенотипу з переважанням секреторного дефекту зв’язка імеглімін + DPP-4i механістично обґрунтована сильніше, ніж імеглімін + метформін. У мешканців Східної Азії діабет 2 типу частіше пов’язаний не із зайвою вагою та інсулінорезистентністю (про яку — у статті Інсулінорезистентність: чому це справжня причина діабету 2 типу), а з тим, що підшлункова виділяє інсуліну мало. Метформін же діє на ту саму мітохондріальну мішень і разом з імегліміном дає більше шлунково-кишкових побічних ефектів — тому його дозу доводиться обмежувати (див. розділ про безпеку).

У людей інкретиновий компонент підтверджено у 2025 році рандомізованим порівнянням «імеглімін 2000 мг/добу проти метформіну 1000 мг/добу» (24 тижні, ПГТТ на старті, через 12 і 24 тижні): HbA1c знизився однаково, посттестова глікемія теж, але рівень інсуліну зріс лише на імегліміні; GLP-1 (загальний і активний) зріс на обох препаратах, а GIP — лише на імегліміні. Приріст інсуліну корелював із приростом GLP-1 на 12-му тижні та з приростом GIP — на 24-му [41]. Це уточнює преклініку: на ізольованих острівцях адитивність була з GLP-1, а не з GIP [5], але в організмі імеглімін підвищує секрецію обох інкретинів, і внесок GIP із часом зростає.

П’ятий шлях? Глюкагон і α-клітина

У 2025 році в Cell Reports Medicine описано ще один ефект, якого немає в «класичній» схемі: імеглімін безпосередньо пригнічує секрецію глюкагону α-клітинами (індуковану низькою глюкозою, GIP або адреналіном), знижуючи експресію Gsα і EPAC2-залежний екзоцитоз, послаблює кальцієві осциляції α-клітин і через падіння MafB спричиняє часткове дедиференціювання α-клітин; ефект відтворено на мишачих моделях діабету in vivo [55]. При цьому роком раніше інша група повідомляла, що в мишей на жирній і цукровій дієті імеглімін, навпаки, опосередковано посилював секрецію глюкагону та поліпшував жирову печінку (PubMed 38874179). Дані суперечливі й поки лише преклінічні; у людей вплив на глюкагон системно не вивчено. Для практики важливе одне: якщо пригнічення глюкагону підтвердиться, це ще один внесок у зниження глікемії без ризику гіпоглікемії — секреція глюкагону у відповідь на гіпоглікемію в цих дослідах не досліджувалася, і це треба мати на увазі.

Простими словами. Глюкагон — гормон «навпаки»: він піднімає цукор, коли інсулін його знижує; при діабеті 2 типу глюкагону часто забагато. Одні досліди кажуть, що імеглімін приглушує ці клітини, інші — що за певних умов, навпаки, підстьобує. Поки це лабораторна суперечка, а не клінічний факт.

Подвійна дія у людей: трейсери і клемп (2026)

Довгий час «подвійна дія» — на секрецію і на чутливість до інсуліну — була постулатом із преклініки. У 2026 році опубліковано перше дослідження, де обидва компоненти виміряно у людей прямими методами: 22 японські чоловіки з ЦД2 отримували 2000 мг/добу 20 тижнів; ПГТТ із подвійною міткою глюкози проводили на старті, через 1 і 20 тижнів, а в 16 учасників — двоступеневий гіперінсулінемічний еуглікемічний клемп [40]. Площа під кривою глюкози за 3 години ПГТТ знизилася на медіанні 108,6 мг·год/дл (p=0,0002) уже до першого тижня — головним чином за рахунок сповільнення появи глюкози з кишківника; індекси секреції інсуліну зросли на 1-му і 20-му тижні; клемп показав поліпшення чутливості до інсуліну в скелетних м’язах, печінці та жировій тканині і зростання кліренсу інсуліну. Автори називають це першим комплексним доказом подвійної дії у людини.

Із цим узгоджується продовжена фаза FAMILIAR: у тесті зі змішаною їжею через 104 тижні на імегліміні зберігалося поліпшення глюкози і чутливості до інсуліну «без надлишкової секреції інсуліну» [35]. А от метааналізи, де чутливість оцінювали грубим індексом HOMA-IR, ефекту на нього не знайшли при явному зростанні HOMA-β (функція β-клітини) [37], [38]. Суперечність позірна: HOMA-IR обчислюється за значеннями натще і погано ловить тканинні ефекти, клемп — золотий стандарт, але вибірка там маленька. Калібрування: подвійну дію у людей підтверджено методично сильним, але малим дослідженням.

Простими словами. Трейсер — «помічена» глюкоза, за якою видно, звідки цукор прийшов у кров (з кишківника чи з печінки) і куди пішов. Клемп — еталонний тест: людині крапають інсулін і глюкозу та вимірюють, скільки глюкози потрібно, щоб утримати цукор рівним, — чим більше, тим краще тканини чують інсулін. Через 20 тижнів на імегліміні тканини чули інсулін краще, а цукор після їжі надходив повільніше.

Фармакокінетика: від молекули до дози

Клініко-фармакологічний огляд 2023 року в Clinical Pharmacokinetics (автори — команда розробника, Chevalier, Fouqueray і Bolze) зібрав усе, що відомо про долю імегліміну в організмі [6]. Нижче — його зміст за першоджерелами: дослідження всмоктування і розподілу [24], фармакокінетики у європейців і японців [25], при порушенні функції нирок [26], [27] і печінки [28], лікарських взаємодій [29], [30] і ретельного QT-дослідження [31]. Для лікаря з цього випливає кілька практичних правил, які я зберу наприкінці розділу.

Всмоктування: активний транспорт і ефект стелі

Імеглімін — невелика катіонна (позитивно заряджена) молекула з проміжною кишковою проникністю. Всмоктується двома шляхами: активним транспортом через органічні катіонні транспортери (OCT) і пасивно — між клітинами кишкового епітелію [24]. Активний транспорт насичуваний, тому частка всмоктаного препарату падає зі зростанням дози: у тварин всмоктування становило 50–80%, у людей нормована на дозу площа під кривою концентрації (AUC) знижувалася в усьому вивченому діапазоні — 250–8000 мг у європейців і 500–6000 мг у японців [24], [25]. Пік концентрації настає через 1–3,5 год у європейців і 1,5–3 год у японців; при порушенні функції нирок — через 2–4 год [25], [26]. Їжа на фармакокінетику не впливає, накопичення при повторному прийомі мінімальне [25].

Розподіл і виведення

Зв’язування з білками плазми низьке — тому препарат швидко і широко розподіляється по органах (це видно в усіх вивчених видів) [24]. Період напіввиведення не залежить від дози і становить у середньому 9,03–20,2 год у європейців і 4,45–12 год у японців; експозиції у двох популяціях різнилися менш ніж на 20% з тенденцією до трохи більших значень у японців [25]. Метаболізм мінімальний: у плазмі циркулює переважно незмінена речовина, метаболітів, унікальних для людини, не знайдено; препарат не інгібує і не індукує цитохроми P450 [24]. Виводиться нирками в незміненому вигляді, причому нирковий кліренс вищий за кліренс креатиніну — отже, крім фільтрації працює активна канальцева секреція (захоплення OCT2 з крові, викид у сечу через MATE1 і MATE2-K) [24]. За транспортерами імеглімін — субстрат OCT1, OCT2, MATE1 і MATE2-K та інгібітор OCT1, OCT2 і MATE1 [24].

Взаємодії: що перевірено клінічно

Висновок огляду: потенціал взаємодій низький — із субстратами та інгібіторами OCT/MATE клінічно значущих ефектів немає, впливу на CYP немає [6]. Для практики це означає, що імеглімін можна поєднувати з більшістю препаратів без корекції доз; єдине, що варто пам’ятати, — метформін у комбінації отримує на 10–14% меншу експозицію, а не більшу.

Печінка

У пацієнтів із помірною печінковою недостатністю після одноразової дози 1000 мг Cmax була в 1,3 раза (90% ДІ 1,05–1,60), а AUC — в 1,5 раза (90% ДІ 1,19–1,82) вищою, ніж у здорових; швидкість елімінації не змінювалася, а більша частина препарату так само виводилася із сечею — автори пов’язують приріст із кращим всмоктуванням і/або меншим захопленням печінкою, а не з порушенням виведення, і не вважають його клінічно значущим [28]. Огляд формулює підсумок так: легка і помірна печінкова недостатність на фармакокінетику не впливають [6]. Тяжка печінкова недостатність не вивчалася — це треба пам’ятати, коли йтиметься про алкоголь.

Нирки: від фармакокінетики до дози

Ключове дослідження — фаза 1 у 24 японських пацієнтів у чотирьох групах за eGFR (≥90; 60–<90; 30–<60; 15–<30 мл/хв/1,73 м²), одноразово 1000 мг (при тяжкому порушенні — 500 мг): Cmax і AUC зростали в міру зниження eGFR, нирковий кліренс падав, більша частина препарату виводилася за 24 год; розрахункові рівноважні концентрації при багаторазовому прийомі були вищими, ніж у людей із нормальною функцією нирок; небажаних явищ не було [26]. Популяційна фармакокінетика на об’єднаних даних японців і європейців (здорові та пацієнти з ХХН при eGFR >14) з екстраполяцією AUC на нижчі значення дала конкретний режим: 500 мг × 2/добу при eGFR 15–45 і 500 мг із подовженим інтервалом при eGFR <15 [27]. Та сама модель пояснила, чому японська доза 1000 мг × 2 і західна 1500 мг × 2 дають зіставну AUC: відмінності експозиції між популяціями визначалися переважно різницею eGFR, а не етносом [27].

Серце: ретельне QT-дослідження

У рандомізованому перехресному дослідженні у здорових добровольців терапевтичну (2250 мг) і супратерапевтичну (6000 мг) дози порівнювали з плацебо та моксифлоксацином: верхня межа 90% ДІ для ΔΔQTcF не перевищувала регуляторний поріг 10 мс у жодній групі, жодного значення QTcF >500 мс і приросту >60 мс, впливу на ЧСС, PR і QRS не було; чутливість методу підтверджено моксифлоксацином [31]. Це те, що стоїть за коротким «QT не подовжує» у клінічних розділах.

Зведена таблиця фармакокінетики

Чотири практичні наслідки: (1) потенціал лікарських взаємодій низький — можна вільно комбінувати, корекція доз партнерів не потрібна; (2) насичувана абсорбція = стеля ефективності на 1000 мг × 2, підвищення дози безглузде — це саме видно у фазі 2b і в мережевому метааналізі, де 1500 і 2000 мг × 2 не дають приросту над 1000 мг × 2 (див. нижче); (3) елімінація повністю ниркова → дозу диктує eGFR, а печінка — ні; (4) у японців період напіввиведення коротший, ніж у європейців, але режим ×2/добу однаковий, і рівноважні експозиції зіставні — тому переносити японські дози на європейців можна, а от при зниженому eGFR рахувати треба індивідуально.

Простими словами. OCT — білки-«двері» у стінці кишківника; дверей обмежена кількість, при великій дозі всмоктується дедалі менша частка — тому вище 1000 мг двічі на день ефект не зростає, зростають лише побічки. Їжа на всмоктування не впливає — можна приймати до або після. T½ (період напіввиведення) від 4–5 до 20 годин — достатньо, щоб приймати двічі на день. CYP — печінкові ферменти, через які проходить більшість ліків і де вони найчастіше «сваряться»; імеглімін CYP не чіпає, тому ні з чим до ладу не «свариться» — це перевірено на метформіні, ситагліптині та циметидині. Печінка його не переробляє, всю роботу роблять нирки — причому не лише фільтрують, а й активно «викачують» у сечу; тому перед призначенням завжди дивляться аналіз на функцію нирок, і що гірші нирки, то нижча доза: при eGFR нижче 45 — половинна, нижче 15 — половинна один раз на день.

Що показали дослідження на людях

Спершу про одиниці вимірювання. HbA1c — глікований гемоглобін, «середній цукор» за останні ~3 місяці; зниження на 1% вважається сильним ефектом, на 0,5% — помірним. ДІ — довірчий інтервал: коридор, у якому з 95% імовірністю лежить істинне значення. p < 0,05 — результат навряд чи випадковий.

До Японії: західні фази 2 і вибір дози

Препарат розробляли спочатку для західних популяцій. У двох невеликих дослідженнях фази 2a (4 і 8 тижнів) імеглімін знижував площу під кривою глюкози, глікемію натще і HbA1c так само, як метформін 850 мг × 2, при кращій переносимості [34]. У 12-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні у 170 пацієнтів, які не досягли мети на ситагліптині (середній ІМТ 32,2), додавання імегліміну 1500 мг × 2 знижувало HbA1c на 0,60% проти зростання на 0,12% на плацебо — різниця 0,72% (p<0,001) при переносимості на рівні плацебо [33]. Дозу для Японії обирали в 24-тижневому дослідженні фази 2b (n=299): 500, 1000 і 1500 мг × 2 знижували HbA1c відносно плацебо на −0,52%, −0,94% і −1,00% відповідно; частота небажаних явищ — 68,0 / 62,2 / 73,3% проти 68,0% на плацебо, з невеликим зростанням шлунково-кишкових ефектів на 1500 мг. Приріст ефекту з 1000 до 1500 мг був мінімальним, і для фази 3 обрали 1000 мг × 2 [32]. Західна доза 1500 мг × 2 і японська 1000 мг × 2 дають зіставну експозицію — через різницю eGFR, а не етносу [27].

TIMES 1–3: реєстраційна програма в Японії

Три факти про переносимість. У TIMES 1 частота небажаних явищ становила 44,3% проти 44,9% на плацебо — профіль переносимості в монорежимі нейтральний [9]. У TIMES 2 за 52 тижні серйозних небажаних явищ, пов’язаних із препаратом, не було, як не було і клінічно значущих змін ЕКГ, лабораторних показників і вітальних функцій; тяжких гіпоглікемій не зареєстровано [10]. У TIMES 3 на тлі інсуліну кількість пацієнтів із гіпоглікемією не відрізнялася від плацебо, і жоден епізод не потребував сторонньої допомоги [11].

Простими словами. Моно — імеглімін сам; add-on — доданий до інших препаратів; плацебо — «пустушка» для порівняння; відкрите — усі знають, хто що приймає (менш суворий дизайн). Один препарат знижує HbA1c майже на 0,9%, на додачу до інших — на 0,6–0,9%; побічних ефектів стільки ж, скільки у пустушки; гіпоглікемій — тяжких не було.

Калібрування сили. Абсолютна сила — рівень DPP-4i (0,6–0,9%). Нижче за GLP-1 RA (семаглутид та ін. — про них у статті Ozempic і агоністи GLP-1: темний бік «чудо-уколів») і SGLT2i (дапагліфлозин, емпагліфлозин). Ніша імегліміну визначається не потужністю, а профілем: безпекою при хворобі нирок, відсутністю лактатацидозу, механізмом через β-клітину і NAD+.

FAMILIAR: add-on до DPP-4i на 104 тижні

Найдовша рандомізована програма після реєстрації — FAMILIAR (jRCTs061210082): 117 японських пацієнтів, які не досягли мети на монотерапії DPP-4i, 24 тижні подвійного сліпого порівняння імегліміну 1000 мг × 2 із плацебо і потім 80 тижнів відкритого прийому імегліміну всіма учасниками [14], [35]. До 24-го тижня HbA1c на імегліміні знизився на 0,65%, на плацебо зріс на 0,38% — різниця −1,02% (95% ДІ −1,33…−0,72); у пацієнтів ≥65 років різниця була навіть більшою (−1,22%), ніж у молодших (−0,79%) [14]. До 104-го тижня ефект у групі раннього старту зберігся (−0,55% від вихідного, p<0,001) без ознак виснаження; у літніх — −0,58% без жодної гіпоглікемії за два роки; група, що перейшла на імеглімін після 24-го тижня, наздогнала першу. Дослідження завершив 81 зі 117 пацієнтів [35].

Простими словами. Два роки спостереження — достатньо, щоб зрозуміти, чи «видихається» препарат. Не видихається: зниження, досягнуте за півроку, тримається; у людей старше 65 — краще, ніж у молодих, і без жодного падіння цукру. Зв’язка з DPP-4i, яку механізм передбачав як найлогічнішу, підтвердилася клінічно.

Метааналізи і мережевий аналіз: скільки і порівняно з чим

Що з цього випливає. По-перше, плато дози підтверджено незалежно від фази 2b: 1500 і 2000 мг × 2 не кращі за 1000 мг × 2, а переносимість гірша. По-друге, сила ефекту — рівно рівень зареєстрованих DPP-4i, формально невідрізненна. По-третє, два сигнали, яких не було в японській програмі: невеликий несприятливий зсув ЛПНЩ у парасольковому огляді (ефект маленький, але гомогенний) та ізольований зв’язок низької дози з інфекціями в мережевому аналізі (широкий інтервал, біологічного пояснення немає) — обидва потребують перевірки, а не висновків. По-четверте, неоднорідність висока (I² до 94%), популяції — японці та європейці, тому переносити цифри на інші групи треба обережно.

Простими словами. Метааналіз — об’єднання всіх досліджень в одне; мережевий метааналіз — спосіб порівняти препарати, які напряму один з одним не порівнювали, через спільні «містки» (плацебо). SMD і WMD — розмір ефекту в стандартних і звичайних одиницях; I² — наскільки дослідження сперечаються між собою (94% — сильно). Підсумок: імеглімін працює як типовий DPP-4i, не сильніше; максимум дози — 1000 мг двічі; за холестерином ЛПНЩ є маленький неприємний сигнал, який варто контролювати.

Real-world: 12 місяців у звичайній клініці

Спостережне дослідження в префектурі Ґіфу (n=79, 1000 мг × 2, 2025) [12]: зниження HbA1c уже через 1 місяць, ефект стійко збережено до 12 місяців (−0,8 ± 1,2%). Досягнення цільового HbA1c — 59% / 64% / 86% у групах <65, 65–74 і ≥75 років: ефект не падає з віком. Значуще знизилися маса тіла (p=0,013), тригліцериди 178,8→144,9 мг/дл (p=0,001), ALT, AST, γ-ГТП (усі p<0,001). eGFR, креатинін, АТ, ЧСС і сечова кислота — без динаміки. У 2025–2026 роках до нього додалися ще кілька японських когорт.

Простими словами. Real-world — спостереження за звичайними пацієнтами, а не за відібраною групою. Головне: у людей старше 75 років препарат працює не гірше, а навіть краще — важливо, бо у літніх багато ліків від діабету обмежені. Принагідно знизилися вага, жири крові та печінкові ферменти; нирки, тиск і пульс не постраждали.

Калібрування real-world. Спостережні когорти — без рандомізації та контрольної групи, з різним вихідним HbA1c і частими змінами супутньої терапії; їхні цифри не можна напряму зіставляти з −0,6…−0,9% у рандомізованих дослідженнях. Що з них справді корисне: стійкість ефекту за 6–12 місяців, раннє зростання індексу секреції С-пептиду, зниження печінкових ферментів, незалежність результату від віку та стадії ХХН — і стабільно низька частота гіпоглікемій.

Помилка №1 у практиці. Ефект наростає повільно: виразно проявляється після 3 місяців. Не оцінювати результат і не відміняти раніше 12 тижнів. Найчастіша помилка — кинути через 2–4 тижні «бо не допомагає».

Чому HbA1c «запізнюється»: INFINITY. У 2025 році проспективне дослідження INFINITY (n=29, 2000 мг/добу, 6 місяців) перевірило підозру, що повільне зниження HbA1c — почасти артефакт. Глікований альбумін (GA) і 1,5-ангідроглюцитол (1,5-AG) реагували вже через місяць, HbA1c — помітно повільніше, розбіжність зберігалася до двох місяців; при цьому тривалість життя еритроцитів на терапії подовжувалася (у періоди 1–3 і 4–6 місяців проти вихідного), а гемоглобін значуще не змінювався (−0,2 ± 0,9 г/дл). Висновок авторів: імеглімін може подовжувати життя еритроцитів і тим самим завищувати HbA1c відносно істинної глікемії, особливо в перші місяці [48]. Практично: оцінювати ранній ефект краще за GA або 1,5-AG, а не лише за HbA1c; «не допомагає через місяць» за HbA1c — не аргумент. Цікава деталь: у ретроспективній когорті Kimura 2026 через 6 місяців знизилися кількість еритроцитів і гемоглобін [43] — напрямок протилежний, обидві вибірки маленькі; контроль загального аналізу крові на терапії — розумна пересторога.

Простими словами. HbA1c — «середній цукор», записаний на еритроцитах; що довше живе еритроцит, то більше цукру встигає на нього «налипнути» при тому самому рівні глюкози. Якщо препарат подовжує життя еритроцитів, HbA1c показує цукор трохи вищим, ніж він є насправді. Глікований альбумін — той самий «середній цукор», але за 2–3 тижні і на білку крові — він чесніший у перші місяці.

Інсулін: TIMES 3 і INSPIRE

Додавання до інсуліну дає −0,60% до 16-го і −0,64% до 52-го тижня без зростання гіпоглікемій [11]. У 2026 році до цього додалося спостереження INSPIRE у стаціонарних пацієнтів на DPP-4i та багаторазових ін’єкціях інсуліну (n=30, середній вік 77,7 року, ІМТ 21,6, індекс С-пептиду 0,78 — тобто худі літні люди з низькою власною секрецією): через 5 днів після додавання імегліміну 2000 мг/добу сумарна доза інсуліну знизилася, болюсний інсулін — на 10,6 ± 8,0 ОД/добу, глікемія перед сніданком і вечерею поліпшилася; ефект не залежав від ІМТ, стажу діабету та залишкової секреції [47]. Це маленьке й коротке спостереження, але воно показує практичну мету зв’язки «DPP-4i + імеглімін» у літніх на інсуліні: спростити схему і прибрати частину болюсів — там, де кожен укол і кожна гіпоглікемія дорого коштують.

MEGMI: пряме порівняння з ескалацією метформіну

Рандомізоване дослідження, 24 тижні, на тлі DPP-4i + низькодозового метформіну [13]:

Різниця на користь імегліміну — −0,21% (p = 0,038; 95% ДІ −0,41…−0,01). Арифметика проста: Δ імегліміну = 6,93 − 7,61 = −0,68; Δ метформіну = 7,09 − 7,56 = −0,47; −0,68 − (−0,47) = −0,21. Ціна переваги: 7 із 33 учасників групи імегліміну (≈21%) припинили прийом через серйозні небажані явища з боку ШКТ. Внутрішньогрупове порівняння: імеглімін значуще знизив масу тіла і поліпшив печінкові ферменти.

Простими словами. Пацієнти вже приймали DPP-4i і трохи метформіну; їм або додавали імеглімін, або підвищували метформін. Імеглімін виграв статистично, але скромно: 0,2% HbA1c — менше, ніж дає зміна дієти, а довірчий інтервал упирається майже в нуль. Зате кожен п’ятий не витримав шлунково-кишкових побічок.

Висновок. Статистична перевага мінімальна, клінічна ціна — переносимість. Заміна ескалації метформіну на імеглімін виправдана лише при непереносимості або ХХН. Якщо метформін переноситься і нирки здорові — нема чого міняти його заради 0,2%.

Контраргумент 2026. Ретроспективний аналіз 70 пацієнтів на метформіні, які почали імеглімін 2000 мг/добу, порівняв тих, кому метформін залишили без змін (n=34), і тих, кому знизили на ≥250 мг/добу або відмінили (n=36): через 24 тижні HbA1c знизився на 0,6% проти 0,2% (медіанна різниця −0,5%, 95% ДІ −0,6…−0,3), маса тіла — на 1,2 проти 0,4 кг; величина зниження дози метформіну корелювала із втратою ефекту (ρ=0,52); скоригована різниця −0,57% (p=0,0006) зберігалася і через 48 тижнів [44]. Дані асоціативні й можуть відображати залишкове змішування, але сенс прозорий: зниження метформіну «заради переносимості» коштує приблизно півпроцента HbA1c. Отже, вибір — не «завжди урізати метформін», а зважити: якщо людина переносить повну дозу — залишити; якщо живіт не дозволяє — знизити, розуміючи ціну. До цього повернемося в bottom line.

Безпека: де реальна межа

Головний висновок 2025 року: частота шлунково-кишкових розладів вища при комбінації з метформіном. У real-world-когорті Ґіфу вони були значуще частішими при метформіні ≥1000 мг/добу (p = 0,032), при <1000 мг/добу комбінація переносилася відносно спокійно [12]; за 12 місяців ШК-розлади — у 21,5%, гіпоглікемія — 2,5% (тяжких — 0), відміна через небажані явища — 7,6%, вікових відмінностей за частотою НЯ і відмін немає [12]. В іншій японській когорті ШК-НЯ були у 38% тих, хто приймав метформін, проти 11% тих, хто не приймав [46].

Post hoc аналіз 64 пацієнтів групи «імеглімін + метформін» із TIMES 2 додає деталі, які змінюють тактику: ШК-симптоми були у 40,6%, діарея — у 17,2%; доза метформіну і вік на їхню частоту значуще не впливали; події концентрувалися в перші 4 місяці, приблизно половина розв’язувалася протягом тижня, більшість — легкі; єдиний значущий предиктор діареї — стаж діабету менше 5 років (OR 5,98; p=0,039); цукрознижувальний ефект був незалежно від симптомів і навіть трохи більший у тих, у кого вони були [45]. Тобто поріг 1000 мг зі спостережень і «доза не важлива» з RCT-даних суперечать одне одному; розумний синтез — починати з меншої дози метформіну, попереджати про перші чотири місяці й не відміняти препарат через легку діарею в перший тиждень.

Механізм перетину: обидва препарати інгібують Complex I і структурно схожі. Довго вважалося, що вони і подібно змінюють кишкову мікробіоту [7], але порівняльне дослідження 2025 року уточнило картину: на рівні всієї тканини товстої кишки обидва індукують схожі зміни експресії (зокрема GDF15), однак метформін сильніше перебудовує ентероцити, помітно знижує різноманіття мікробіоти і виштовхує глюкозу у просвіт кишківника, а імеглімін збільшує частку IgA-продукувальних плазматичних клітин, на мікробіоту впливає м’якше і глюкозу у просвіт майже не виводить [61]. Шлунково-кишкові ефекти у двох препаратів, таким чином, додаються, але мають не зовсім однакову природу — і це ще один аргумент не призначати обидва в повній дозі.

Чого не зареєстровано в японській програмі та когортах: випадків лактатацидозу, включно з літніми на комбінації з метформіном; подовження QT/QTc (ретельне QT-дослідження — див. розділ про фармакокінетику); серцево-судинний профіль нейтральний [9], [10], [12], [31]. Але чесність вимагає двох застережень 2025–2026 років — і одного нагадування. Нагадування: відсутність механізму лактатацидозу не скасовує того, що при тяжкій хворобі, зневодненні або комбінації з метформіном лактатацидоз як подія у пацієнта з діабетом можливий, — імеглімін не повинен створювати хибного відчуття захищеності. Перше застереження: парасольковий огляд знайшов невеликий гомогенний зсув ЛПНЩ у несприятливий бік (SMD +0,32) [38] — контроль ліпідів на терапії не завадить. Друге: у 21 пацієнта із серцевою недостатністю (стадія B і вище) за ~10 місяців HbA1c знизився з 8,2 до 7,5%, ALT — з 30,9 до 22,0 МО/л, лікарських реакцій не було, але у трьох (14%) сталися великі серцево-судинні події — зв’язок із препаратом неясний, вибірка крихітна [50]. Жодне з цих спостережень не змінює загального висновку, але обидва варто тримати в полі зору.

Що контролювати на терапії

• eGFR — до призначення і регулярно: від нього залежить доза (див. таблицю в розділі про фармакокінетику). - Живіт — перші 4 місяці, особливо в комбінації з метформіном; стаж діабету <5 років — фактор ризику діареї [45]. - Ранній ефект — за глікованим альбуміном або 1,5-AG, а не лише за HbA1c [48]. - Загальний аналіз крові — на тлі даних про тривалість життя еритроцитів і різноспрямовані зсуви гемоглобіну [43], [48]. - Ліпіди — сигнал щодо ЛПНЩ із парасолькового огляду [38]. - Вітамін B12 — не вивчено; при комбінації з метформіном контроль за правилами метформіну.

Простими словами. Головний ризик імегліміну — не цукор і не лактат, а живіт: нудота і діарея, особливо разом із метформіном, особливо в перші чотири місяці й особливо у тих, хто хворіє на діабет недавно. Зазвичай це минає за тиждень і не потребує відміни. Усе інше, чого зазвичай бояться при діабеті, — гіпоглікемії, лактатацидоз, серце, ЕКГ — за наявними даними спокійно. На терапії розумно іноді дивитися нирки, кров і холестерин.

Нирки: головна ніша імегліміну

Хронічна хвороба нирок (ХХН) — головний контекст, у якому імеглімін має сенс. Стадії за eGFR: G3a 45–59, G3b 30–44, G4 15–29, G5 <15 мл/хв/1,73 м² (діаліз). Проблема в тому, що більшість таблеток від діабету при поганих нирках або заборонені, або небезпечні, або перестають працювати.

TWINKLE — фаза 4 при eGFR <45

Відкрите одногрупове дослідження, 52 тижні, n=60 (G3b n=42, G4 n=16, G5 n=2) [15]:

Небажані явища у 68,3% без зростання частоти за стадіями ХХН; найчастіше — діарея (10,0%). Ефективність: HbA1c −0,53% до 24-го тижня і −0,26% до 52-го (останнє спостереження перенесено вперед), глікований альбумін −2,37% і −1,59%, глікемія натще −13,6 і −7,0 мг/дл; частка тих, хто досяг HbA1c <7,0%, зросла з 13,3 до 50,0% [15]. У квітні 2025 року на підставі цих даних PMDA переглянула інструкцію для eGFR <45 [15].

Формула практики. Експозиція при G4 ≈ 2 × G3 при тій самій дозі → при стадії G4 потрібна подальша редукція дози, а не механічне дотримання інструкції. Інструкція дозволяє одну й ту саму дозу при G3 і G4, але в крові у пацієнта з G4 препарату вдвічі більше; за змістом даних при G4 розумно знижувати дозу ще, не чекаючи побічних ефектів.

Простими словами. Cpredose — концентрація в крові перед черговою таблеткою: показує, скільки препарату накопичується. Що гірші нирки, то повільніше вони виводять препарат і то вища його концентрація при тій самій дозі.

Що ще є щодо нирок. Ретроспективна серія з 14 пацієнтів з eGFR <45 (3 місяці): функція нирок і печінки не погіршилася, протеїнурія значуще знизилася, pH крові зріс, бікарбонат не змінився, гіпоглікемій і ШК-симптомів не відзначено [49]. Метааналіз 9 RCT показав, що цукрознижувальний ефект не залежить від категорії ХХН [36], а в когорті Kimura 2026 стадія ХХН не впливала на результат [43]. В експерименті імеглімін зменшував альбумінурію і фіброз нирки та захищав від ішемічного гострого ураження нирок (PubMed 41678946) — це поки лише миші, але напрямок збігається з клінікою: препарат не шкодить ниркам і, можливо, робить щось корисне понад контроль цукру. Досліджень із нирковими наслідками (подвоєння креатиніну, діаліз) немає.

Діаліз і унікальність ніші

Є невелика серія застосування 500 мг/добу у пацієнтів на гемо- і перитонеальному діалізі (n=6) зі значущим зниженням глікемії натще і ALT [16]. Імеглімін — практично єдиний пероральний цукрознижувальний препарат із проспективними даними безпеки аж до діалізу. Для порівняння: метформін при eGFR <30 протипоказаний; сульфонілсечовина і глініди — ризик гіпоглікемії; SGLT2i втрачають ефективність (виводять цукор із сечею — а якщо нирки не фільтрують, виводити нічим). Це і є головна незакрита ніша імегліміну — не сила ефекту, а збережена застосовність при термінальній ХХН.

Портрет пацієнта. Ідеальний кандидат: секреторний фенотип (східноазійський або будь-який інший із переважанням дефіциту секреції) + ХХН G3b–G4 + непереносимість повної дози метформіну. Збіг усіх трьох — рідкість; двох — уже привід подумати.

Плейотропія: печінка, судини, серце, MIDD

Плейотропія — корисні ефекти за межами цукру. Тут багато багатообіцяючого і мало доведеного; у кожному блоці — калібрування.

Печінка: MASLD / MASH

У клінічно релевантній концентрації 10 мкМ імеглімін знижує накопичення везикулярного ATP і пригнічує його вивільнення із зірчастих клітин печінки; підсумок — зменшення запальної інфільтрації та відкладення колагену: антифібротичний механізм через пуринергічну сигналізацію, незалежний від глікемії [17]. У моделях MASH — поліпшення β-окиснення жирних кислот, зниження ROS, поліпшення мітохондріальної функції. У 2026 році в Metabolism додано нову мішень: на 48-тижневій моделі жирової хвороби печінки у мишей 6 місяців імегліміну поліпшували інсулінорезистентність, функцію печінки і запалення, а ефект зникав у мишей без печінкового PEN2 або при блокаді AMPK — тобто в печінці препарат працює через вісь PEN2–AMPK (ту саму, що описана для низьких доз метформіну); він же захищав людські гепатоцитоподібні клітини від накопичення жиру [62].

Клініка. Багатоцентрове дослідження у 80 пацієнтів із ЦД2 і MASLD (24 тижні, з контрольною групою без імегліміну) показало на імегліміні значуще зниження HbA1c, AST, ALT і γ-ГТП та зниження індексів фіброзу і запалення FIB-4 і FAST — при незмінних вмісті жиру (CAP) і жорсткості печінки на FibroScan [18]. Ретроспективна серія з 49 пацієнтів (6 місяців): ALT 21 → 17 МО/л, AST 21 → 18 МО/л, ІМТ і HbA1c ↓; найкраще відповідали ті, у кого вихідний ALT ≥25 МО/л (чутливість 100%, специфічність 77,8%) [63]. У когорті Ito 2025 FIB-4 знизився з 1,27 до 1,17 у тих, хто приймав метформін [46]; у MEGMI ступінь зниження HbA1c корелював із маркерами жирової печінки [13].

Чесне калібрування. Клінічно підтверджено зниження ферментів (ALT, AST, γ-ГТП) і розрахункових індексів (FIB-4, FAST). Еластографія за 24 тижні змін жорсткості та жиру не показала; гістології немає. Рівень доказовості: механістичний + сурогатні маркери + одне контрольоване, але коротке дослідження. Про те, що реально доведено для жирової печінки, — у статтях АЛТ без симптомів: тихі хвороби печінки і Найкраща добавка для печінки при жировому гепатозі.

Простими словами. MASLD — жирова хвороба печінки, пов’язана з обмінними порушеннями (раніше — НАЖХП); MASH — її запальна стадія, що веде до рубцювання. Зірчасті клітини «тчуть» рубцеву тканину; їх активує сигнал АТФ зовні клітини. Імеглімін зменшує цей сигнал — рубцювання гальмується, і це окремий ефект, а не наслідок зниження цукру. У людей поки показано поліпшення аналізів і розрахункових індексів фіброзу; УЗД-еластографія за півроку щільність печінки не змінила, біопсій не робили.

Ендотелій і міокард

Проспективне дослідження з оцінкою потокозалежної дилатації (FMD) до і через 3 місяці терапії показало поліпшення ендотеліальної функції у пацієнтів із ЦД2 [8]. Преклініка: імеглімін негайно поліпшував діастолічну дисфункцію за рахунок зниження оксидативного стресу, підвищення біодоступності NO і поліпшення міокардіальної перфузії; 90-денна терапія поліпшувала структуру міокарда в моделі метаболічного синдрому (Zucker fa/fa); поліпшувалася ендотелійзалежна релаксація коронарних і периферичних артерій [1].

Обмеження. Жодного дослідження серцево-судинних наслідків (CVOT) не проведено і не заплановано. Екстраполювати кардіопротекцію за аналогією з SGLT2i не можна.

Простими словами. Ендотелій — внутрішня вистилка судин; FMD — УЗД-тест, наскільки артерія розширюється після перетискання; NO — речовина, що розслаблює судини. Через 3 місяці судини у пацієнтів розширювалися краще. Але «захищає серце» можна казати лише після багаторічного дослідження інфарктів та інсультів — у SGLT2i такі є, в імегліміну немає.

М’язи і літні: сигнал у бік саркопенії

Мітохондріальний механізм логічно перевіряти на м’язах. У проспективному когортному дослідженні (27 на імегліміні проти 29 контролю, 24 тижні) м’язова маса і жирова маса не змінилися, але сила розгиначів коліна зросла на 13 ± 19% проти 2,1 ± 14% (p=0,022); сила кисті — без різниці; зв’язок зберігався після поправки на вік, стать, ІМТ та індекс скелетної мускулатури (β=0,325, p=0,0014) [51]. За японською національною базою страхових призначень (2021–2023) імеглімін найчастіше виписують людям на восьмому десятку життя, і частка ≥80 років зростає; описано випадок 80-річної пацієнтки, яка на 2000 мг/добу утримувала HbA1c близько 7% тридцять місяців при стабільних показниках м’язової маси, харчування і запалення та збереженій ходьбі [52]. У FAMILIAR літні відповідали краще за молодих і без гіпоглікемій [14], [35]; у когорті Ґіфу цілей досягали 86% пацієнтів ≥75 років [12]. На мишах у 2026 році показано послаблення атрофії м’язів при ожирінні та старінні (PubMed 42522325).

Калібрування. Відкрита когорта у півсотні людей і один клінічний випадок — це гіпотеза, а не доказ. Але набір фактів складається у зв’язний портрет: літній пацієнт із низькою секрецією інсуліну, якому важливо не впасти в гіпоглікемію і не втратити м’язи, — і саме в нього препарат працює найстабільніше. Рандомізованих досліджень із м’язовими наслідками немає.

Простими словами. Саркопенія — вікова втрата м’язів, у діабетиків вона йде швидше. На імегліміні ноги стали сильнішими, хоча м’язів більше не стало, — схоже, що «енергостанції» у м’язах запрацювали краще. Це маленьке дослідження, але сигнал у той самий бік, що й механізм.

Кому допомагає більше: предиктори відповіді

Два аналізи даних реєстраційних досліджень намагалися відповісти, у кого ефект максимальний. Кластерний аналіз виділив чотири типи пацієнтів: при монотерапії найсильніше відповідав кластер із високим вихідним HbA1c (−1,27%), слабше — із тривалим стажем (−0,64%); при додаванні до інсуліну єдиний кластер без значущого ефекту — пацієнти з високим ІМТ і великою дозою інсуліну (−0,31%, незначуще) [53]. Машинне навчання на тих самих даних: при монотерапії найкраще зниження — у некурців із HbA1c ≥8,35% і ЛПНЩ <3,26 ммоль/л (−1,24%); факторами гіршої відповіді були ожиріння і високий індекс жирової печінки; при додаванні до інсуліну найкраща відповідь — у пацієнтів з ІМТ <25,9, ЛПНЩ <2,68 ммоль/л і ALT <21 ОД/л (−1,48%), а старший вік асоціювався з більшим зниженням [54]. Практичний переклад: імеглімін — препарат для худого, літнього пацієнта-некурця з дефіцитом секреції; у огрядного інсулінорезистентного на великих дозах інсуліну чекати багато не варто. Це повністю збігається зі «східноазійським фенотипом», про який ішлося в розділі про механізм, і з портретом пацієнта в розділі про нирки.

Мітохондріальний діабет (MIDD) — найлогічніша off-label ніша

MIDD — материнськи успадкована глухота з діабетом, мутація m.3243A>G у MT-TL1; первинний дефект — мітохондріальна дисфункція β-клітини; метформін відносно протипоказаний. Опубліковано кейс успішного глікемічного контролю імегліміном при MIDD [19]. Логіка пряма: препарат із механізмом відновлення мітохондріальної біоенергетики при захворюванні, де мішень — саме мітохондрія. Концептуально це єдина нозологія, де імеглімін може бути не альтернативою, а препаратом вибору.

Статус. Рівень доказовості — case report (опис одного пацієнта, найслабший вид доказу). Для переведення у протокол потрібна проспективна серія. Це готова точка входу для дослідницької заявки.

До 2025 року описів стало більше: випадок мітохондріального діабету з успішною відповіддю на імеглімін (PubMed 40485893), випадок діабету при атаксії Фрідрейха — ще одному захворюванні з первинною мітохондріальною дисфункцією (PubMed 41018170), а також два випадки поліпшення глікемії при LADA — автоімунному діабеті дорослих (PubMed 38116160). Це й далі описи поодиноких пацієнтів, але вони окреслюють одну й ту саму логіку: там, де причина діабету — мітохондрія або дефіцит секреції, а не ожиріння, імеглімін виявляється на своєму місці.

Імеглімін і алкоголь: порівняння з метформіном за вісьмома критеріями

Практичне запитання, яке ставлять найчастіше: який із двох препаратів безпечніший для людини, яка вживає алкоголь. Порівняння спирається на механізм дії, дані досліджень імегліміну та офіційну інструкцію метформіну. Прямого дослідження «імеглімін + алкоголь» не існує — графи щодо імегліміну в частині алкоголю є екстраполяцією.

Рахунок за критеріями: 4 «за» імеглімін (лактат, печінка, нирки, B12), 1 «за» метформін (доступність і досвід), 3 паритети (гіпоглікемія, ШКТ, серце).

Що це означає на практиці. Помірне вживання (до 1 стандартної дози на день для жінок, до 2 для чоловіків, не натще): допустимі обидва препарати зі звичайною обережністю. Регулярне надмірне вживання або запої: метформін — пряме протипоказання за інструкцією (ризик лактатацидозу); імеглімін за механізмом цього ризику позбавлений, але прямих даних немає і поза Японією він недоступний — реальний вибір у цьому разі інші класи препаратів і лікування залежності. Для обох: не пити натще; при блюванні, проносі, зневодненні — пауза у прийомі та зв’язок із лікарем; контроль функції нирок, печінки і (на метформіні) вітаміну B12.

Три застереження. Імеглімін жодного разу не вивчали у людей, які вживають алкоголь, і не вивчали при тяжкій печінковій недостатності. Алкоголь сам по собі погіршує контроль діабету, б’є по печінці та нирках і підвищує ризик гіпоглікемії — незалежно від того, яка таблетка. І імеглімін офіційно продається лише в Японії, тому для більшості читачів питання поки теоретичне.

Доступ: регуляторика, канали, ціна

Схвалений в Японії 23.06.2021, продажі з вересня 2021; за межами Японії офіційно ніде не зареєстрований. Poxel повернула собі права для США/ЄС у Q1 2021; партнер Roivant розірвав ліцензійну угоду після стратегічного перегляду [8], [20]. Патентний захист у Японії за renal-показанням — до 2039 року [20].

Територія партнерства Sumitomo Pharma включає Японію, Китай, Південну Корею, Тайвань і 9 країн Південно-Східної Азії (зокрема Таїланд). Права є — реєстрації в Thai FDA немає; де-факто в Таїланді препарат недоступний.

Простими словами. Poxel — французька компанія-розробник; Roivant — американський партнер, який мав виводити препарат у США та Європу, але відмовився. Без великого партнера реєстрація на Заході неможлива — це роки і сотні мільйонів. Sumitomo продає препарат в Японії і має право виводити його в Азію, але подавати документи регуляторам інших країн поки не стала.

Канали отримання — за спаданням легітимності

1. Рецепт в Японії — 処方箋医薬品 («препарат лише за рецептом»), безрецептурний відпуск виключено. Японські онлайн-клініки ведуть первинний прийом дистанційно і висилають препарат поштою, але доставка лише по Японії.

2. Personal-import брокери — відправлення з Японії приватним особам. Сіра зона: ввезення незареєстрованого препарату формально порушує місцеве законодавство (у Таїланді — Thai Drug Act B.E. 2510); ризик вилучення на митниці при декларованій посилці ~30–50%; справжність ланцюга постачання не верифікується.

3. Research-grade imeglimin HCl (MedChemExpress, Cayman, TargetMol) — «not for human use»: чистота підтверджена сертифікатом аналізу (CoA), але виробництво не за стандартом GMP. Валідно для in vitro і тваринних моделей, для пацієнтів — ні.

Резюме. Для клінічного застосування легального шляху поза Японією зараз немає. Для дослідницького завдання простіше працювати з research-grade субстанцією та оформленим протоколом.

Економіка (японський NHI)

Розрахунок: 32,5 ¥ × 4 табл. × 30 дн. ≈ 3 900 ¥ ≈ €22/міс. Собівартість терапії низька — бар’єр не ціновий, а виключно регуляторно-логістичний.

Простими словами. NHI — японська національна страховка; 薬価 («якка») — офіційна ціна, за якою держава оплачує ліки аптеці; пацієнт зазвичай доплачує частину (як правило, 10–30%). Препарат не дорогий — проблема лише в тому, що його не можна купити за межами Японії.

Апдейт 2026: комерційний контекст і прогноз

Продажі TWYMEEG у Q1 2026 — ¥2,3 млрд, +36% рік до року; Sumitomo очікує перевищення ¥10 млрд за FY2026, у разі досягнення — бонус ¥1 млрд і зростання ставки роялті з 10% до 12% [20]. При цьому Poxel подала на судову реорганізацію 29.07.2025 після відхилення акціонерами фінансових резолюцій — з негайними дефолтами за боргом; грошові кошти на 31.12.2025 — €0,9 млн [21]. Патент JP 7635474 на renal-показання діє до 2039 року; еквівалентний патент отримано в Китаї — другому за величиною ринку ЦД2 [20].

Прогноз. Імовірність виходу на ринки США/ЄС силами Poxel — менше 5%. Найімовірніший сценарій другого ринку — Китай через Sumitomo (патент на renal-показання там уже отримано) [20]. Це оцінка, а не факт: продажі в Японії зростають, препарат затребуваний, але у розробника немає грошей на західну реєстрацію, а без реєстрації у США/ЄС західні клінічні настанови його не включать.

Синтез: імеглімін проти метформіну

Простими словами. Де імеглімін сильніший: посилює вироблення інсуліну, потенційно береже β-клітини, не дає лактатацидозу, дозволений при тяжкій хворобі нирок аж до діалізу. Де метформін сильніший: знижує цукор помітно потужніше, коштує копійки і продається скрізь. Це не «краще/гірше», а різні інструменти: метформін залишається першою лінією для більшості (порівняння з берберином — у статті Берберин чи метформін); імеглімін — для тих, кому метформін не підходить.

Bottom line: що робити в практиці

Кандидат: східноазійський (або будь-який секреторний) фенотип із переважанням дефіциту секреції, худий, літній, некурець, ХХН G3b–G4, MASLD із підвищеним ALT, непереносимість повної дози метформіну. Що більше з цих «прапорців» збіглося, то логічніше шукати імеглімін; огрядний інсулінорезистентний пацієнт на великих дозах інсуліну — найменш імовірний відповідач [53], [54].

Метформін у комбінації — зважити, а не урізати автоматично. Якщо повна доза переноситься — залишити: зниження метформіну «заради живота» коштує близько 0,5% HbA1c і кілограма ваги [44]. Якщо ШК-симптоми заважають — знизити до 500–750 мг/добу, попередивши, що найгірші тижні — перші чотири місяці, а половина епізодів минає за тиждень [45]. Це і є головна причина відміни, і нею можна керувати.

Горизонт оцінки: мінімум 12 тижнів до судження про ефект; ранню динаміку дивитися за глікованим альбуміном або 1,5-AG, а не лише за HbA1c [48].

Комбінація вибору: DPP-4i (адитивність за інкретинами, 104 тижні даних FAMILIAR) [35]; у літніх на інсуліні — можливість прибрати частину болюсів (INSPIRE) [47]. Доза: 1000 мг × 2 при eGFR ≥45, 500 мг × 2 при 15–45, 500 мг × 1 нижче 15; вище 1000 мг × 2 не піднімати — стеля всмоктування [24], [27], [39].

Якщо препарат недоступний: практична альтернатива

Доступна заміна при неможливості отримати препарат: метформін XR ≤750 мг + DPP-4i + NAD-прекурсор. Механістично перекриває 2 з 4 шляхів імегліміну.

Простими словами. Це «конструктор» із доступного, який відтворює частину ефектів. Метформін XR (форма з повільним вивільненням) у невеликій дозі діє на ту саму мітохондрію (Complex I), але м’якше для шлунка. DPP-4i закриває інкретиновий шлях (GLP-1). NAD-прекурсор — речовина, з якої клітина робить NAD+ (нікотинамід рибозид, NMN); це не ліки, а добавка, і доказів у неї менше — але шлях той самий. Два шляхи з чотирьох (Complex I та інкретини) перекриваються впевнено; NAD+ — частково; захист від ROS/mPTP — ні. Це компроміс, а не заміна один до одного. Підбір конкретної схеми — завдання лікаря; загальний контекст ведення діабету 2 типу — у статті Чи можна вилікувати діабет 2 типу: науковий погляд на ремісію.

Словник термінів

• HbA1c — глікований гемоглобін, «середній цукор» за ~3 місяці. eGFR — розрахункова швидкість клубочкової фільтрації нирок (ШКФ); норма вище 90, нижче 60 — ХХН 3 стадії, нижче 15 — діаліз. ХХН — хронічна хвороба нирок (G3a 45–59, G3b 30–44, G4 15–29, G5 <15). ПЦЗП — пероральний цукрознижувальний препарат.
• β-клітина — клітина підшлункової залози, що виробляє інсулін. GSIS — глюкозостимульована секреція інсуліну. Мітохондрія — «енергостанція» клітини; Complex I–V — вузли її дихального ланцюга. NAD+ — переносник електронів, без якого мітохондрія не видобуває енергію; падає з віком. NAMPT, CD38, cADPR, RyR — ланки ланцюжка від NAD+ до викиду інсуліну. ROS — активні форми кисню; mPTP — пора в оболонці мітохондрії, відкриття якої запускає апоптоз. ЕПР / ER-стрес — «цех збирання білків» у клітині / його перевантаження.
• Інкретини (GLP-1, GIP) — гормони кишківника, що посилюють викид інсуліну після їжі. DPP-4i — інгібітори ферменту DPP-4. GLP-1 RA — агоністи рецептора GLP-1. SGLT2i — гліфлозини. ПСС, глініди — похідні сульфонілсечовини і глініди, стимулятори секреції інсуліну з ризиком гіпоглікемії. Лактатацидоз — закислення крові молочною кислотою.
• T½ — період напіввиведення. OCT, MATE — транспортери ліків. CYP — печінкові ферменти. Cpredose — концентрація перед черговою дозою. RCT — рандомізоване дослідження; фаза 4 — після реєстрації; real-world — спостереження у звичайній практиці; case report — опис одного випадку. ДІ — довірчий інтервал; НЯ — небажані явища. MASLD / MASH — жирова хвороба печінки метаболічного генезу / її запальна стадія. FMD — УЗД-тест розширення артерії; CVOT — дослідження серцево-судинних наслідків. MIDD — мітохондріальний діабет із глухотою. PMDA, FDA, EMA — регулятори ліків Японії, США, Європи.
• Tmax, Cmax, AUC — час і величина піку концентрації та площа під кривою «концентрація–час» (сумарна експозиція). PopPK — популяційна фармакокінетична модель. GA — глікований альбумін (середній цукор за 2–3 тижні); 1,5-AG — 1,5-ангідроглюцитол (маркер коротких підйомів цукру). Клемп — еталонний тест чутливості до інсуліну; трейсер — мічена глюкоза для оцінки її потоків. HOMA-β / HOMA-IR — розрахункові індекси функції β-клітини та інсулінорезистентності за значеннями натще. SMD / WMD — стандартизована і зважена середня різниця в метааналізі; I² — міра неоднорідності досліджень; мережевий метааналіз (NMA) — непряме порівняння препаратів через спільні компаратори; OR — відношення шансів. FIB-4, FAST, CAP — розрахункові індекси фіброзу/запалення печінки та показник жиру на FibroScan. fCPI — індекс секреції С-пептиду натще. мтДНК — мітохондріальна ДНК. PEN2–AMPK — сигнальна вісь, через яку імеглімін (і низькі дози метформіну) діють у печінці.

Висновок

Імеглімін — перший препарат, який лікує діабет 2 типу через мітохондріальну біоенергетику і підвищує NAD+ як частину свого механізму. Він не сильніший за метформін, DPP-4i або SGLT2i за зниженням HbA1c — у мережевому метааналізі він формально невідрізненний від DPP-4i — але він інший: без лактатацидозу за механізмом, з даними безпеки аж до діалізу, з підтвердженою у людей подвійною дією на секрецію і чутливість до інсуліну, зі стійкістю ефекту на два роки, із заявкою на захист β-клітин, антифібротичним потенціалом для печінки і сигналом у бік м’язів у літніх. Фармакокінетика проста і передбачувана: нирки, а не печінка; їжа та етнос не важливі; взаємодій немає; стеля дози — 1000 мг двічі на день. Чесне калібрування: механізм зрозумілий, реєстраційні, тривалі та спостережні дані отримано, а от наслідки — збереженість β-клітин, гістологія печінки, серцево-судинні та ниркові події, поєднання з алкоголем — не вивчені; до цього додалися два сигнали, що потребують спостереження: ЛПНЩ і еритроцити/HbA1c.

Практичний сенс для читача сьогодні залежить від географії. В Японії це реальний інструмент для худого літнього пацієнта з дефіцитом секреції, хворими нирками і непереносимістю метформіну. У Європі та на пострадянському просторі — поки що розуміння логіки: у кого метформін — не найкращий вибір, чому при ХХН вибір таблеток звужується і який доступний «конструктор» (метформін XR у малій дозі + DPP-4i + NAD-прекурсор) перекриває частину тих самих шляхів. Західна реєстрація силами розробника малоймовірна; наступний реальний ринок оригінатора — радше Китай.

Матеріал має інформаційний характер і не замінює консультації лікаря. Рішення про препарат і дозу ухвалюється лише з лікарем з урахуванням функції нирок, печінки, переносимості та супутніх станів.

Джерела

1. Hallakou-Bozec S, et al. Mechanism of action of Imeglimin: A novel therapeutic agent for type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2021. PMID 33269554

2. Vial G, et al. The mechanism by which imeglimin inhibits gluconeogenesis in rat liver cells. Endocrinol Diabetes Metab. 2021. PMC8029524

3. Hallakou-Bozec S, et al. Imeglimin amplifies glucose-stimulated insulin release from diabetic islets via a distinct mechanism of action (NAD+/CD38/cADPR). PLoS One. 2020.

4. Fauzi M, et al. Preservation effect of imeglimin on pancreatic β-cell mass: mitochondria and ER homeostasis. J Diabetes Investig. 2023. PMID 36453164

5. Stimulatory effect of imeglimin on incretin secretion. 2023. PMID 36977210

6. Imeglimin: A Clinical Pharmacology Review. Clin Pharmacokinet. 2023.

7. Awazawa M, et al. Imeglimin targets brown adipose tissue and gut microbiota. Metabolism. 2024. PMID 38262576

8. Imeglimin Hydrochloride: First Approval. Drugs. 2021. PMID 34196949

9. Dubourg J, et al. Efficacy and safety of imeglimin monotherapy versus placebo in Japanese patients with type 2 diabetes (TIMES 1). Diabetes Care. 2021. PMID 33574125

10. Dubourg J, et al. Long-term safety and efficacy of imeglimin as monotherapy or in combination (TIMES 2). Diabetes Obes Metab. 2022. doi 10.1111/dom.14613

11. Reilhac C, et al. Efficacy and safety of imeglimin add-on to insulin monotherapy (TIMES 3). Diabetes Obes Metab. 2022. PMID 34984815

12. Fujisawa T, et al. Real-world 12-month cohort of imeglimin in type 2 diabetes. Front Clin Diabetes Healthc. 2025. PMC12747980

13. Takahashi A, et al. MEGMI study: imeglimin versus metformin dose escalation on DPP-4i + low-dose metformin. Diabetes Obes Metab. 2025. doi 10.1111/dom.16150

14. Kaku K, et al. FAMILIAR trial: imeglimin add-on to DPP-4i. 2025. PMID 40116188

15. Babazono T, et al. TWINKLE: phase 4 study of imeglimin in type 2 diabetes with chronic kidney disease. J Diabetes Investig. 2025. doi 10.1111/jdi.70135

16. Imeglimin in dialysis patients with type 2 diabetes. In Vivo. 2023.

17. Imeglimin suppresses vesicular ATP release from hepatic stellate cells. 2025. PMC12683196

18. Fukunaga K, et al. Imeglimin in type 2 diabetes with MASLD: retrospective multicenter study. 2025. PMID 39726210

19. Imeglimin in maternally inherited diabetes and deafness (MIDD): case report. PMID 37715448

20. Poxel SA. Q1 2026 business update; patent JP 7635474 (renal indication). businesswire.com, 2026.

21. Poxel SA. FY2025 revenue and financial position. poxelpharma.com, 2026.

22. Metformin hydrochloride — US Prescribing Information (FDA): warnings on lactic acidosis and excessive alcohol intake; contraindications at eGFR <30 and severe hepatic impairment.

23. American Diabetes Association. Standards of Care in Diabetes: alcohol consumption in diabetes (moderation, not on an empty stomach, delayed hypoglycaemia risk).

24. Chevalier C, et al. In vitro investigation, pharmacokinetics, and disposition of imeglimin, a novel oral antidiabetic drug, in preclinical species and humans. Drug Metab Dispos. 2020. PMID 33020063

25. Fouqueray P, et al. Pharmacokinetics of imeglimin in Caucasian and Japanese healthy subjects. Clin Drug Investig. 2022. PMID 35867199

26. Kitamura A, et al. Pharmacokinetics and safety of imeglimin in Japanese patients with impaired renal function. J Clin Pharmacol. 2023. PMID 36847203

27. Tomita Y, et al. Imeglimin population pharmacokinetics and dose adjustment predictions for renal impairment in Japanese and Western patients with type 2 diabetes. Clin Transl Sci. 2022. PMID 34962074

28. Chevalier C, et al. Pharmacokinetics of imeglimin in subjects with moderate hepatic impairment. Clin Pharmacokinet. 2021. PMID 33169345

29. Chevalier C, et al. Lack of drug-drug interaction between cimetidine, a renal transporter inhibitor, and imeglimin in healthy volunteers. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2020. PMID 32860624

30. Fouqueray P, et al. Imeglimin does not induce clinically relevant pharmacokinetic interactions when combined with either metformin or sitagliptin in healthy subjects. Clin Pharmacokinet. 2020. PMID 32270440

31. Dubourg J, et al. Absence of QTc prolongation in a thorough QT study with imeglimin. Eur J Clin Pharmacol. 2020. PMID 32556539

32. Dubourg J, et al. Efficacy and safety of imeglimin in Japanese patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Diabetes Obes Metab. 2021. PMID 33275318

33. Fouqueray P, et al. The efficacy and safety of imeglimin as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with sitagliptin monotherapy. Diabetes Care. 2014.

34. Pirags V, et al. Imeglimin, a novel glimin oral antidiabetic, exhibits a good efficacy and safety profile in type 2 diabetic patients. Diabetes Obes Metab. 2012.

35. Shimoda M, et al. Durability and safety of imeglimin as an add-on to DPP-4 inhibitors in Japanese type 2 diabetes: the 104-week FAMILIAR trial. Diabetes Obes Metab. 2026. PMID 42473296

36. Hagi K, et al. Efficacy, safety and tolerability of imeglimin in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Diabetes Investig. 2023. PMID 37610062

37. Efficacy and safety of imeglimin, a novel oral agent in the management of type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2025. PMID 40304745

38. Imeglimin as an effective therapeutic approach in management of type 2 diabetes mellitus: an umbrella review and systematic review, meta-regression and meta-analysis. Diabetol Metab Syndr. 2025. PMID 40859355

39. Evaluation and comparison of efficacy and safety of mitochondrial modulator (imeglimin) and DPP-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus: a Bayesian network meta-analysis. J Endocrinol Invest. 2026. PMID 40936045

40. Tajima T, et al. Dual action of imeglimin on insulin secretion and sensitivity in type 2 diabetes (double-tracer OGTT + hyperinsulinemic-euglycemic clamp). Diabetes Obes Metab. 2026. PMID 41491607

41. Usui R, et al. Differential effects of imeglimin and metformin on insulin and incretin secretion — an exploratory randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2025. PMID 39592886

42. Fujita Y, et al. Long-term glycemic and metabolic profiles observed during imeglimin therapy in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus. Endocrinol Diabetes Metab. 2026. PMID 42405638

43. Kimura T, et al. Real-world effectiveness and safety of imeglimin in Japanese patients with type 2 diabetes: a retrospective observational study. Diabetol Int. 2026. PMID 42582606

44. Fushimi Y, et al. Effect of metformin dose reduction versus continuation at imeglimin initiation on glycemic control in type 2 diabetes: a retrospective real-world analysis. Acta Diabetol. 2026. PMID 41661272

45. Ito R, et al. Gastrointestinal symptoms in patients receiving imeglimin in combination with metformin: a post-hoc analysis of imeglimin clinical trial data (TIMES 2). J Diabetes Investig. 2025. PMID 39723797

46. Ito D, et al. Benefits and disadvantages of combination therapy with imeglimin and metformin in patients with type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother. 2025. PMID 40151916

47. Itsukaichi Y, et al. Insulin-reducing effect of adding imeglimin to ongoing DPP-4 inhibitor therapy with multiple daily insulin injections (INSPIRE study). J Diabetes Investig. 2026. PMID 42444397

48. Osonoi T, et al. Imeglimin may affect hemoglobin A1c accuracy via prolongation of erythrocyte lifespan in patients with type 2 diabetes mellitus: insights from the INFINITY clinical trial. Front Endocrinol (Lausanne). 2025. PMID 41210496

49. Fukunaga Y, et al. Imeglimin in patients with an estimated glomerular filtration rate less than 45 mL/min per 1.73 m²: a case series. JMA J. 2025. PMID 41220564

50. Nishikawa T, et al. Safety and efficacy of imeglimin for type 2 diabetes mellitus in patients with heart failure. In Vivo. 2025. PMID 39740918

51. Oyanagi Y, et al. The effects of imeglimin on muscle strength in patients with type 2 diabetes: a prospective cohort study. Diabetes Ther. 2024. PMID 39245759

52. Ishimura T, et al. Clinical significance of imeglimin in older patients with type 2 diabetes: analysis of a national database and a long-term case suggesting the potential for sarcopenia prevention. Drug Discov Ther. 2026. PMID 41391865

53. Hagi K, et al. Differences in imeglimin response in subgroups of patients with type 2 diabetes stratified by data-driven cluster analysis: a post-hoc analysis of imeglimin clinical trial data. Diabetes Obes Metab. 2024. PMID 38924336

54. Hagi K, et al. Predictors of glycemic control with imeglimin for type 2 diabetes: results of machine learning analyses using clinical trial data. J Diabetes Investig. 2026. PMID 41355521

55. Tsuno T, et al. Imeglimin suppresses glucagon secretion and induces a loss of α cell identity. Cell Rep Med. 2025. PMID 40713970

56. Inoue R, et al. Adenylosuccinate mediates imeglimin-induced proliferative and antiapoptotic effects in β-cells. Diabetes. 2025. PMID 40638403

57. Aoyagi K, et al. Imeglimin mitigates the accumulation of dysfunctional mitochondria to restore insulin secretion and suppress apoptosis of pancreatic β-cells from db/db mice. Sci Rep. 2024. PMID 38485716

58. Li J, et al. Imeglimin ameliorates β-cell apoptosis by modulating the endoplasmic reticulum homeostasis pathway. Diabetes. 2022. PMID 34588186

59. Sanada J, et al. Imeglimin exerts favorable effects on pancreatic β-cells by improving morphology in mitochondria and increasing the number of insulin granules. Sci Rep. 2022. PMID 35918386

60. Fauzi M, et al. Preservation effect of imeglimin on pancreatic β-cell mass: noninvasive evaluation using 111In-exendin-4 SPECT/CT imaging and the perspective of mitochondrial involvements. Front Endocrinol (Lausanne). 2022. PMID 36246910

61. Sugawara H, et al. Similarities and differences in the intestinal actions of metformin and imeglimin. Diabetes Obes Metab. 2025. PMID 40903859

62. Li Y, et al. Imeglimin ameliorates MASLD by targeting PEN2 to activate AMPK pathway. Metabolism. 2026. PMID 41308829

63. Gyoutoku H, et al. Effect of imeglimin on metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in individuals with type 2 diabetes. PLoS One. 2025. PMID 41171838

64. Satheesan A, et al. Effect of imeglimin on mitochondrial function in patients with type 2 diabetes mellitus: a prospective cohort study. Front Endocrinol (Lausanne). 2025. PMID 40822946

65. Satheesan A, et al. Imeglimin-based therapies improve glycemic control and reduce mitochondrial stress in type 2 diabetes: a prospective cohort study. Front Endocrinol (Lausanne). 2025. PMID 41064360

66. Lonardo A, et al. Imeglimin: discovery, pharmacology, and trials. J Endocrinol Metab. 2026.

67. Takiguchi M, et al. 1757-P: Imeglimin enhances glucose-induced insulin secretion with activating mitochondrial function. Diabetes. 2024;73(Suppl 1) (ADA abstract).

68. Yanai H, et al. Glucose-lowering effects of imeglimin and its possible beneficial effects on diabetic complications. Biology (Basel). 2023.