Новое слово в лечении диабета второго типа и активации NAD+

Введение: препарат, который целится в энергостанцию клетки

Почти все таблетки от диабета 2 типа делают одно из трёх: заставляют поджелудочную железу выделять больше инсулина, помогают тканям его «слышать» или выводят глюкозу с мочой. В июне 2021 года в Японии зарегистрировали препарат, который не укладывается ни в одну из этих категорий. Имеглимин (торговое название TWYMEEG) действует на митохондрию — «энергостанцию» клетки — и через это одновременно влияет и на выработку инсулина, и на чувствительность к нему [8].

Есть и второй повод присмотреться. Имеглимин — единственный зарегистрированный сахароснижающий препарат с прямым NAD+-механизмом: он повышает пул NAD+ в β-клетке поджелудочной железы и через цепочку CD38 → cADPR → Ca²⁺ усиливает выброс инсулина [3]. NAD+ — молекула, вокруг которой построена вся современная медицина долголетия (подробно — в статье NAD+ и клеточное старение: что стоит за хайпом). До имеглимина в диабетологии к ней никто напрямую не обращался.

Пять лет спустя препарат по-прежнему официально продаётся только в Японии, разработчик — французская Poxel — находится в судебной реорганизации, а по-русски о нём почти не пишут. Эта статья — полный разбор: механизм на уровне Complex I и cADPR, фармакокинетика по данным клинико-фармакологического обзора 2023 года и первоисточников, все клинические исследования с цифрами — от регистрационной программы до исследований 2026 года, честная калибровка доказательности каждого заявления, сравнение с метформином в частном, но очень практическом сценарии — у человека, который употребляет алкоголь, — и ответ на вопрос, чем имеглимин заменить, пока он недоступен.

Ключевая мысль: имеглимин — не «улучшенный метформин» и не более сильный препарат (по снижению HbA1c он средний, на уровне DPP-4i). Это препарат с другим профилем: без лактат-ацидоза по механизму, с данными безопасности вплоть до диализа, с заявкой на защиту β-клеток и с NAD+-осью в основе действия. Его ниша определяется не мощностью, а тем, кому его можно применять, когда альтернативы выбывают.

Как читать статью. Она идёт от механизма к практике: разделы о Complex I, ROS и NAD+ — самые сложные; после каждого технического блока дан перевод простыми словами. Если интересует только практика — переходите к разделам о безопасности, почках, алкоголе и синтезу.

Что такое имеглимин: класс, молекула, хронология

Имеглимин — единственный представитель нового класса пероральных сахароснижающих препаратов «glimins» (коды разработки PXL008, EMD-387008) [8]. Химически это тетрагидротриазин — циклическая структура, родственная бигуанидам (к которым относится метформин), но с иной кинетикой связывания с дыхательной цепью митохондрий [1]. Именно кольцевая конфигурация молекулы — источник всех клинических отличий от метформина, о которых пойдёт речь.

Простыми словами. Метформин — молекула-«цепочка», имеглимин — молекула-«кольцо» из того же химического семейства. Состав похож, но из-за формы они по-разному «садятся» на мишень внутри митохондрии. Отсюда вся разница в безопасности.

Хронология короткая. 23 июня 2021 года препарат одобрен в Японии — первой стране в мире; запуск продаж — сентябрь 2021 [8]. Апрель 2025 — японское агентство PMDA (аналог американской FDA и европейской EMA) расширило инструкцию на пациентов с умеренно-тяжёлой хронической болезнью почек по итогам исследования фазы 4 TWINKLE [15]. 2025–2026 — выходят умбрелла-обзор, сетевой мета-анализ на 71 тысяче участников, 104-недельные данные FAMILIAR, первое трейсерное исследование двойного действия у людей и сводные обзоры фармакологии и клиники [35], [38], [39], [40], [66], [68]. В США и Европе препарат по-прежнему не зарегистрирован — к этому мы вернёмся в разделе о доступе.

Позиционирование, которое я считаю единственно честным: не «улучшенный метформин», а первый препарат, действующий на митохондриальную биоэнергетику как на терапевтическую мишень.

Как он работает: четыре пути

Механизм имеглимина удобно описывать как четыре пути, которые дальше будут возвращаться в каждом клиническом разделе: (1) конвейер митохондрии — Complex I; (2) защита клетки от «искр» — ROS и пора mPTP; (3) NAD+-ось и выброс инсулина; (4) гормоны кишечника — инкретины.

Простыми словами. Митохондрия — энергостанция клетки: она сжигает глюкозу и жиры и запасает энергию в молекулах АТФ. Внутри работает конвейер из пяти белковых комплексов (I–V), по которому передаются электроны. Complex I — первый узел этого конвейера. Имеглимин и метформин действуют именно на него, но по-разному — и это ключ ко всему остальному.

Complex I: конкурентное против неконкурентного ингибирования

Оба препарата снижают аффинность Complex I к NADH, но на этом сходство заканчивается [1], [2]:

Отсутствие подавления потребления кислорода (VO₂) означает, что гликолитический сдвиг и накопление лактата не запускаются [1]. При этом оба препарата дозозависимо снижают продукцию глюкозы гепатоцитами, отношение ATP/ADP и мембранный потенциал, повышая митохондриальный редокс-потенциал [2] — это их общий механизм снижения гликемии.

Простыми словами. Ингибирование — торможение фермента. Конкурентное: лекарство соревнуется с «родным» топливом (NADH) за одно и то же место; когда топлива много, конвейер работает почти в полную силу. Неконкурентное: лекарство тормозит фермент независимо от топлива — предельная скорость падает. Если митохондрии не могут «дожечь» глюкозу с кислородом, клетка переходит на аварийный бескислородный путь — гликолиз, побочный продукт которого — молочная кислота, лактат. Когда лактата накапливается слишком много, кровь закисляется — это лактат-ацидоз, редкое, но опасное осложнение метформина, особенно при больных почках. У имеглимина потребление кислорода не падает, аварийный путь не включается — лактату неоткуда взяться.

ROS, Complex III и mPTP: откуда заявка на защиту β-клетки

Частичное ингибирование Complex I сочетается с коррекцией дефицитной активности Complex III [4]. Итог — снижение продукции активных форм кислорода (ROS) и предотвращение открытия митохондриальной поры переходной проницаемости (mPTP). Следствие — анти-апоптотический компонент в β-клетке и эндотелиоците, полностью отсутствующий у метформина [4]. Дополнительно описано улучшение структуры и функции эндоплазматического ретикулума → снижение ER-стресса → рост глюкозо-стимулированной секреции инсулина (GSIS) [4].

Простыми словами. ROS — «искры» от работы митохондрий; в малых количествах нужны, в больших повреждают клетку изнутри (оксидативный стресс). mPTP — пора в оболочке митохондрии; если она открывается, митохондрия теряет заряд и запускает самоуничтожение клетки — апоптоз. Имеглимин уменьшает количество искр и помогает держать пору закрытой — клетка живёт дольше. Особенно важны две: β-клетка поджелудочной (делает инсулин) и эндотелиоцит (выстилает сосуды изнутри). ЭПР — «цех сборки белков» в клетке; когда он перегружен (ER-стресс), инсулина выходит меньше.

Калибровка. Именно этот блок объясняет заявку имеглимина на β-клеточную протекцию, а не только на снижение гликемии. Клинически это ещё не доказано на исходах — уровень доказательности преклинический + механистический. Чтобы сказать «защищает у людей», нужно исследование, где у пациентов годами измеряют сохранность собственной секреции инсулина. Такого исследования нет. Поэтому везде дальше — «заявка», «потенциал», а не «доказано».

Что добавили 2022–2025: митофагия, ЭПР, аденилосукцинат и первые суррогаты у людей

За пять лет после регистрации «митохондриальный» блок механизма оброс деталями, и их стоит перечислить, потому что именно они отличают имеглимин от метформина на уровне клетки. В β-клетках мышей db/db имеглимин увеличивал число инсулиновых гранул, улучшал морфологию митохондрий и снижал долю апоптотических клеток вместе с экспрессией генов апоптоза и воспаления [59]. В преддиабетических db/db-мышах он замедлял потерю массы β-клеток — это показано неинвазивно, по накоплению меченого экзендина-4 на SPECT/CT, и подтверждено гистологией: меньше апоптоза, меньше выхода цитохрома c из митохондрий [60]. В 2024 году добавилось звено «контроля качества»: в диабетических островках накапливаются дефектные митохондрии и избыток ROS, и имеглимин — как и инсулин, но не метформин — уменьшал число дефектных митохондрий, нормализовал митофагию, восстанавливал секрецию инсулина и снижал апоптоз [57].

Второй блок — эндоплазматический ретикулум. Имеглимин усиливает ответ на ER-стресс через ось CHOP–GADD34, восстанавливает синтез белка в β-клетке под нагрузкой и защищает от ER-индуцированного апоптоза; эффект исчезал в островках без CHOP или при блокаде GADD34. Важно, что это показано не только на мышах (в том числе Akita), но и на человеческих островках и β-подобных клетках из плюрипотентных стволовых клеток [58]. Третий блок — метаболический: в 2025 году в Diabetes показано, что имеглимин повышает в островках аденилосукцинат (S-AMP) и содержание аминокислот, включая аспартат; при блокаде его синтеза (ингибитор ADSS) пролиферативный и антиапоптотический эффекты на β-клетки ослабевали — в мышиных, человеческих, свиных островках и в β-клетках из стволовых клеток [56].

У людей прямых измерений β-клеточной массы нет, но появились суррогатные сигналы. В проспективной когорте 2025 года (n=96, 6 месяцев) на имеглимин-содержащих комбинациях росло число копий митохондриальной ДНК в клетках крови, а в параллельной работе тех же авторов снижались циркулирующая бесклеточная мтДНК (маркер митохондриального стресса), IL-6 и NLRP3 — сильнее всего в комбинации с не-метформиновыми препаратами; при монотерапии эффект был слабее [64], [65]. В японском наблюдении за 12 месяцев индекс натощаковой секреции С-пептида (fCPI) вырос с 1,14 до 1,21 (p=0,003), причём рост был заметен уже через 1–2 месяца [42]. Это не доказательство сохранности β-клеток, но первые признаки того, что механизм виден не только в пробирке.

Простыми словами. Митофагия — «уборка» сломанных митохондрий; у диабетика мусора больше, чем клетка успевает убрать, имеглимин помогает разгрести завал — метформин в том же опыте нет. ЭПР — цех сборки белков; когда он перегружен, клетка может запустить самоуничтожение, имеглимин включает аварийный режим, который цех разгружает. Аденилосукцинат — промежуточное вещество в синтезе «энергетической валюты», которое, как оказалось, нужно для того, чтобы β-клетки делились и не гибли. Всё это — эксперименты на клетках и животных; у людей пока измерены лишь косвенные маркеры в крови.

NAD+-ось β-клетки: единственный ПССП с прямым NAD-механизмом

Каскад выглядит так: NAMPT ↑ → NAD+ ↑ → CD38 → cADPR → RyR → мобилизация Ca²⁺ → амплификация GSIS [3]. Рост пула NAD+ идёт через salvage pathway с индукцией NAMPT; параллельно растёт глюкозо-индуцированный ATP. Конверсия NAD+ в cADPR через CD38 — обязательное звено: без неё эффект на секрецию исчезает [3]. Дополнительно описана активация оси NAD+–сиртуины с подавлением апоптоза β-клеток [4].

Простыми словами. NAD+ — молекула-переносчик, без которой митохондрии не могут извлекать энергию из пищи; с возрастом и при диабете её запас падает — поэтому NAD+ так популярен в медицине долголетия. Salvage pathway («путь спасения») — клетка пересобирает NAD+ из обломков использованных молекул; главный фермент этого пути — NAMPT, и имеглимин его включает. Дальше цепочка внутри β-клетки: из NAD+ фермент CD38 делает сигнальную молекулу cADPR; она открывает кальциевый канал RyR; кальций — «спусковой крючок» выброса инсулина. Итог: в ответ на еду инсулина выделяется больше. «Обязательное звено» — в эксперименте убирали CD38, и эффект на инсулин пропадал: значит, путь через NAD+ — не побочная находка, а суть механизма.

Практический вывод: имеглимин — единственный зарегистрированный сахароснижающий препарат с прямым NAD+-механизмом. Это делает его концептуальным мостом между диабетологией и NAD-ориентированной медициной долголетия. Добавки с предшественниками NAD+ (никотинамид рибозид, NMN) продаются как «средства от старения», но лекарствами не являются и на диабет напрямую не влияют; имеглимин — первое зарегистрированное лекарство, у которого повышение NAD+ встроено в механизм действия. Оговорка обязательна: эффект показан в β-клетке и в эксперименте; «омолаживающего» действия на организм у людей никто не изучал.

Калибровка NAD+-оси. В 2024 году на конгрессе ADA показали, что в островках здоровых мышей C57Bl/6 клинически релевантная концентрация имеглимина (10 мкМ) усиливала глюкозо-стимулированную секрецию и митохондриальное дыхание, но уровень NAD+ при этом не менялся; концентрация 1000 мкМ эффекта не давала вовсе [67]. Это не опровергает NAD+-механизм, показанный в островках диабетических и STZ-животных [3], но уточняет две вещи: NAD+-ось, вероятно, «включается» там, где пул NAD+ исходно снижен (то есть при диабете), и у эффекта есть терапевтическое окно по концентрации — больше не значит лучше. Это согласуется с насыщаемой абсорбцией и плато эффективности, о которых пойдёт речь в разделе о фармакокинетике.

Инкретиновый компонент

In vivo имеглимин повышает плазменные уровни GIP и GLP-1 при пероральном глюкозотолерантном тесте; комбинация с ситаглиптином увеличивала инсулин и GLP-1 значительно сильнее, чем каждый препарат по отдельности; на изолированных островках эффект был аддитивен с GLP-1, но не с GIP [5].

Простыми словами. Инкретины — гормоны кишечника GLP-1 и GIP: после еды они «подсказывают» поджелудочной выделить инсулин. Их быстро разрушает фермент DPP-4; лекарства DPP-4i (ситаглиптин, вилдаглиптин и др.) этот фермент блокируют. Имеглимин сам повышает GLP-1; вместе с DPP-4i эффекты складываются.

Отсюда прямой клинический рациональ: у восточноазиатского фенотипа с преобладанием секреторного дефекта связка имеглимин + DPP-4i механистически обоснована сильнее, чем имеглимин + метформин. У жителей Восточной Азии диабет 2 типа чаще связан не с лишним весом и инсулинорезистентностью (о которой — в статье Инсулинорезистентность: почему это настоящая причина диабета 2 типа), а с тем, что поджелудочная выделяет инсулина мало. Метформин же действует на ту же митохондриальную мишень и вместе с имеглимином даёт больше желудочно-кишечных побочных эффектов — поэтому его дозу приходится ограничивать (см. раздел о безопасности).

У людей инкретиновый компонент подтверждён в 2025 году рандомизированным сравнением «имеглимин 2000 мг/сут против метформина 1000 мг/сут» (24 недели, ОГТТ на старте, через 12 и 24 недели): HbA1c снизился одинаково, посттест-гликемия тоже, но уровень инсулина вырос только на имеглимине; GLP-1 (общий и активный) вырос на обоих препаратах, а GIP — только на имеглимине. Прирост инсулина коррелировал с приростом GLP-1 на 12-й неделе и с приростом GIP — на 24-й [41]. Это уточняет преклинику: на изолированных островках аддитивность была с GLP-1, а не с GIP [5], но в организме имеглимин повышает секрецию обоих инкретинов, и вклад GIP со временем растёт.

Пятый путь? Глюкагон и α-клетка

В 2025 году в Cell Reports Medicine описан ещё один эффект, которого нет в «классической» схеме: имеглимин напрямую подавляет секрецию глюкагона α-клетками (индуцированную низкой глюкозой, GIP или адреналином), снижая экспрессию Gsα и EPAC2-зависимый экзоцитоз, ослабляет кальциевые осцилляции α-клеток и через падение MafB вызывает частичную дедифференцировку α-клеток; эффект воспроизведён на мышиных моделях диабета in vivo [55]. При этом годом раньше другая группа сообщала, что у мышей на жирной и сахарной диете имеглимин, наоборот, косвенно усиливал секрецию глюкагона и улучшал жировую печень (PubMed 38874179). Данные противоречивы и пока только преклинические; у людей влияние на глюкагон систематически не изучено. Для практики важно одно: если подавление глюкагона подтвердится, это ещё один вклад в снижение гликемии без риска гипогликемии — секреция глюкагона в ответ на гипогликемию в этих опытах не исследовалась, и это надо иметь в виду.

Простыми словами. Глюкагон — гормон «наоборот»: он поднимает сахар, когда инсулин его снижает; при диабете 2 типа глюкагона часто слишком много. Одни опыты говорят, что имеглимин приглушает эти клетки, другие — что в определённых условиях, наоборот, подстёгивает. Пока это лабораторный спор, не клинический факт.

Двойное действие у людей: трейсеры и клэмп (2026)

Долгое время «двойное действие» — на секрецию и на чувствительность к инсулину — было постулатом из преклиники. В 2026 году опубликовано первое исследование, где оба компонента измерены у людей прямыми методами: 22 японских мужчины с СД2 получали 2000 мг/сут 20 недель; ОГТТ с двойной меткой глюкозы проводили на старте, через 1 и 20 недель, а у 16 участников — двухступенчатый гиперинсулинемический эугликемический клэмп [40]. Площадь под кривой глюкозы за 3 часа ОГТТ снизилась на медианные 108,6 мг·ч/дл (p=0,0002) уже к первой неделе — главным образом за счёт замедления появления глюкозы из кишечника; индексы секреции инсулина выросли на 1-й и 20-й неделе; клэмп показал улучшение чувствительности к инсулину в скелетных мышцах, печени и жировой ткани и рост клиренса инсулина. Авторы называют это первым комплексным доказательством двойного действия у человека.

С этим согласуется продлённая фаза FAMILIAR: в тесте со смешанной пищей через 104 недели на имеглимине сохранялось улучшение глюкозы и чувствительности к инсулину «без избыточной секреции инсулина» [35]. А вот мета-анализы, где чувствительность оценивали грубым индексом HOMA-IR, эффекта на него не нашли при явном росте HOMA-β (функция β-клетки) [37], [38]. Противоречие кажущееся: HOMA-IR считается по натощаковым значениям и плохо ловит тканевые эффекты, клэмп — золотой стандарт, но выборка там маленькая. Калибровка: двойное действие у людей подтверждено методически сильным, но малым исследованием.

Простыми словами. Трейсер — «помеченная» глюкоза, по которой видно, откуда сахар пришёл в кровь (из кишечника или из печени) и куда ушёл. Клэмп — эталонный тест: человеку капают инсулин и глюкозу и измеряют, сколько глюкозы нужно, чтобы удержать сахар ровным, — чем больше, тем лучше ткани слышат инсулин. Через 20 недель на имеглимине ткани слышали инсулин лучше, а сахар после еды поступал медленнее.

Фармакокинетика: от молекулы к дозе

Клинико-фармакологический обзор 2023 года в Clinical Pharmacokinetics (авторы — команда разработчика, Chevalier, Fouqueray и Bolze) собрал всё, что известно о судьбе имеглимина в организме [6]. Ниже — его содержание по первоисточникам: исследования всасывания и распределения [24], фармакокинетики у европейцев и японцев [25], при нарушении функции почек [26], [27] и печени [28], лекарственных взаимодействий [29], [30] и тщательного QT-исследования [31]. Для врача из этого вытекает несколько практических правил, которые я соберу в конце раздела.

Всасывание: активный транспорт и эффект потолка

Имеглимин — небольшая катионная (положительно заряженная) молекула с промежуточной кишечной проницаемостью. Всасывается двумя путями: активным транспортом через органические катионные транспортёры (OCT) и пассивно — между клетками кишечного эпителия [24]. Активный транспорт насыщаем, поэтому доля всосавшегося препарата падает с ростом дозы: у животных всасывание составляло 50–80%, у людей нормированная на дозу площадь под кривой концентрации (AUC) снижалась во всём изученном диапазоне — 250–8000 мг у европейцев и 500–6000 мг у японцев [24], [25]. Пик концентрации наступает через 1–3,5 ч у европейцев и 1,5–3 ч у японцев; при нарушении функции почек — через 2–4 ч [25], [26]. Еда на фармакокинетику не влияет, накопление при повторном приёме минимально [25].

Распределение и выведение

Связывание с белками плазмы низкое — поэтому препарат быстро и широко распределяется по органам (это видно у всех изученных видов) [24]. Период полувыведения не зависит от дозы и составляет в среднем 9,03–20,2 ч у европейцев и 4,45–12 ч у японцев; экспозиции в двух популяциях различались менее чем на 20% с тенденцией к чуть большим значениям у японцев [25]. Метаболизм минимален: в плазме циркулирует в основном неизменённое вещество, метаболитов, уникальных для человека, не найдено; препарат не ингибирует и не индуцирует цитохромы P450 [24]. Выводится почками в неизменённом виде, причём почечный клиренс выше клиренса креатинина — значит, помимо фильтрации работает активная канальцевая секреция (захват OCT2 из крови, выброс в мочу через MATE1 и MATE2-K) [24]. По транспортёрам имеглимин — субстрат OCT1, OCT2, MATE1 и MATE2-K и ингибитор OCT1, OCT2 и MATE1 [24].

Взаимодействия: что проверено клинически

Вывод обзора: потенциал взаимодействий низкий — с субстратами и ингибиторами OCT/MATE клинически значимых эффектов нет, влияния на CYP нет [6]. Для практики это означает, что имеглимин можно сочетать с большинством препаратов без коррекции доз; единственное, что стоит помнить, — метформин в комбинации получает на 10–14% меньшую экспозицию, а не большую.

Печень

У пациентов с умеренной печёночной недостаточностью после однократной дозы 1000 мг Cmax была в 1,3 раза (90% ДИ 1,05–1,60), а AUC — в 1,5 раза (90% ДИ 1,19–1,82) выше, чем у здоровых; скорость элиминации не менялась, а большая часть препарата всё так же выводилась с мочой — авторы связывают прирост с лучшим всасыванием и/или меньшим захватом печенью, а не с нарушением выведения, и не считают его клинически значимым [28]. Обзор формулирует итог так: лёгкая и умеренная печёночная недостаточность на фармакокинетику не влияют [6]. Тяжёлая печёночная недостаточность не изучалась — это надо помнить, когда речь пойдёт об алкоголе.

Почки: от фармакокинетики к дозе

Ключевое исследование — фаза 1 у 24 японских пациентов в четырёх группах по eGFR (≥90; 60–<90; 30–<60; 15–<30 мл/мин/1,73 м²), однократно 1000 мг (при тяжёлом нарушении — 500 мг): Cmax и AUC росли по мере снижения eGFR, почечный клиренс падал, большая часть препарата выводилась за 24 ч; расчётные равновесные концентрации при многократном приёме были выше, чем у людей с нормальной функцией почек; нежелательных явлений не было [26]. Популяционная фармакокинетика на объединённых данных японцев и европейцев (здоровые и пациенты с ХБП при eGFR >14) с экстраполяцией AUC на более низкие значения дала конкретный режим: 500 мг × 2/сут при eGFR 15–45 и 500 мг с удлинённым интервалом при eGFR <15 [27]. Та же модель объяснила, почему японская доза 1000 мг × 2 и западная 1500 мг × 2 дают сопоставимую AUC: различия экспозиции между популяциями определялись в основном разницей eGFR, а не этносом [27].

Сердце: тщательное QT-исследование

В рандомизированном перекрёстном исследовании у здоровых добровольцев терапевтическая (2250 мг) и супратерапевтическая (6000 мг) дозы сравнивались с плацебо и моксифлоксацином: верхняя граница 90% ДИ для ΔΔQTcF не превышала регуляторный порог 10 мс ни в одной группе, ни одного значения QTcF >500 мс и прироста >60 мс, влияния на ЧСС, PR и QRS не было; чувствительность метода подтверждена моксифлоксацином [31]. Это то, что стоит за коротким «QT не удлиняет» в клинических разделах.

Сводная таблица фармакокинетики

Четыре практических следствия: (1) потенциал лекарственных взаимодействий низкий — можно свободно комбинировать, коррекция доз партнёров не нужна; (2) насыщаемая абсорбция = потолок эффективности на 1000 мг × 2, повышение дозы бессмысленно — это же видно в фазе 2b и в сетевом мета-анализе, где 1500 и 2000 мг × 2 не дают прироста над 1000 мг × 2 (см. ниже); (3) элиминация полностью почечная → доза диктуется eGFR, а печень — нет; (4) у японцев период полувыведения короче, чем у европейцев, но режим ×2/сут одинаков, и равновесные экспозиции сопоставимы — поэтому переносить японские дозы на европейцев можно, а вот при сниженном eGFR считать надо индивидуально.

Простыми словами. OCT — белки-«двери» в стенке кишечника; дверей ограниченное число, при большой дозе всасывается всё меньшая доля — поэтому выше 1000 мг дважды в день эффект не растёт, растут только побочки. Еда на всасывание не влияет — можно принимать до или после. T½ (период полувыведения) от 4–5 до 20 часов — достаточно, чтобы принимать дважды в день. CYP — печёночные ферменты, через которые проходит большинство лекарств и где они чаще всего «ссорятся»; имеглимин CYP не трогает, поэтому ни с чем толком не «ссорится» — это проверено на метформине, ситаглиптине и циметидине. Печень его не перерабатывает, всю работу делают почки — причём не только фильтруют, но и активно «выкачивают» в мочу; поэтому перед назначением всегда смотрят анализ на функцию почек, и чем хуже почки, тем ниже доза: при eGFR ниже 45 — половинная, ниже 15 — половинная один раз в день.

Что показали исследования на людях

Сначала о единицах измерения. HbA1c — гликированный гемоглобин, «средний сахар» за последние ~3 месяца; снижение на 1% считается сильным эффектом, на 0,5% — умеренным. ДИ — доверительный интервал: коридор, в котором с 95% вероятностью лежит истинное значение. p < 0,05 — результат вряд ли случаен.

До Японии: западные фазы 2 и выбор дозы

Препарат разрабатывали сначала для западных популяций. В двух небольших исследованиях фазы 2a (4 и 8 недель) имеглимин снижал площадь под кривой глюкозы, гликемию натощак и HbA1c так же, как метформин 850 мг × 2, при лучшей переносимости [34]. В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании у 170 пациентов, не достигших цели на ситаглиптине (средний ИМТ 32,2), добавление имеглимина 1500 мг × 2 снижало HbA1c на 0,60% против роста на 0,12% на плацебо — разница 0,72% (p<0,001) при переносимости на уровне плацебо [33]. Дозу для Японии выбирали в 24-недельном исследовании фазы 2b (n=299): 500, 1000 и 1500 мг × 2 снижали HbA1c относительно плацебо на −0,52%, −0,94% и −1,00% соответственно; частота нежелательных явлений — 68,0 / 62,2 / 73,3% против 68,0% на плацебо, с небольшим ростом желудочно-кишечных эффектов на 1500 мг. Прирост эффекта с 1000 до 1500 мг был минимален, и для фазы 3 выбрали 1000 мг × 2 [32]. Западная доза 1500 мг × 2 и японская 1000 мг × 2 дают сопоставимую экспозицию — из-за разницы eGFR, а не этноса [27].

TIMES 1–3: регистрационная программа в Японии

Три факта о переносимости. В TIMES 1 частота нежелательных явлений составила 44,3% против 44,9% на плацебо — профиль переносимости в моно-режиме нейтрален [9]. В TIMES 2 за 52 недели серьёзных нежелательных явлений, связанных с препаратом, не было, как не было и клинически значимых изменений ЭКГ, лабораторных показателей и витальных функций; тяжёлых гипогликемий не зарегистрировано [10]. В TIMES 3 на фоне инсулина число пациентов с гипогликемией не отличалось от плацебо, и ни один эпизод не потребовал посторонней помощи [11].

Простыми словами. Моно — имеглимин один; add-on — добавлен к другим препаратам; плацебо — «пустышка» для сравнения; открытое — все знают, кто что принимает (менее строгий дизайн). Один препарат снижает HbA1c почти на 0,9%, в добавление к другим — на 0,6–0,9%; побочных эффектов столько же, сколько у пустышки; гипогликемий — тяжёлых не было.

Калибровка силы. Абсолютная сила — уровень DPP-4i (0,6–0,9%). Ниже GLP-1 RA (семаглутид и др. — о них в статье Ozempic и GLP-1 агонисты: тёмная сторона «чудо-уколов») и SGLT2i (дапаглифлозин, эмпаглифлозин). Ниша имеглимина определяется не мощностью, а профилем: безопасностью при болезни почек, отсутствием лактат-ацидоза, механизмом через β-клетку и NAD+.

FAMILIAR: add-on к DPP-4i на 104 недели

Самая длинная рандомизированная программа после регистрации — FAMILIAR (jRCTs061210082): 117 японских пациентов, не достигших цели на монотерапии DPP-4i, 24 недели двойного слепого сравнения имеглимина 1000 мг × 2 с плацебо и затем 80 недель открытого приёма имеглимина всеми участниками [14], [35]. К 24-й неделе HbA1c на имеглимине снизился на 0,65%, на плацебо вырос на 0,38% — разница −1,02% (95% ДИ −1,33…−0,72); у пациентов ≥65 лет разница была даже больше (−1,22%), чем у более молодых (−0,79%) [14]. К 104-й неделе эффект в группе раннего старта сохранился (−0,55% от исходного, p<0,001) без признаков истощения; у пожилых — −0,58% без единой гипогликемии за два года; группа, перешедшая на имеглимин после 24-й недели, догнала первую. Исследование завершил 81 из 117 пациентов [35].

Простыми словами. Два года наблюдения — достаточно, чтобы понять, «выдыхается» ли препарат. Не выдыхается: снижение, достигнутое за полгода, держится; у людей старше 65 — лучше, чем у молодых, и без единого падения сахара. Связка с DPP-4i, которую механизм предсказывал как самую логичную, подтвердилась клинически.

Мета-анализы и сетевой анализ: сколько и по сравнению с чем

Что из этого следует. Во-первых, плато дозы подтверждено независимо от фазы 2b: 1500 и 2000 мг × 2 не лучше 1000 мг × 2, а переносимость хуже. Во-вторых, сила эффекта — ровно уровень зарегистрированных DPP-4i, формально неотличимая. В-третьих, два сигнала, которых не было в японской программе: небольшой неблагоприятный сдвиг ЛПНП в умбрелла-обзоре (эффект маленький, но гомогенный) и изолированная связь низкой дозы с инфекциями в сетевом анализе (широкий интервал, биологического объяснения нет) — оба требуют проверки, а не выводов. В-четвёртых, неоднородность высокая (I² до 94%), популяции — японцы и европейцы, поэтому переносить цифры на другие группы надо осторожно.

Простыми словами. Мета-анализ — объединение всех исследований в одно; сетевой мета-анализ — способ сравнить препараты, которые напрямую друг с другом не сравнивали, через общие «мостики» (плацебо). SMD и WMD — размер эффекта в стандартных и обычных единицах; I² — насколько исследования спорят между собой (94% — сильно). Итог: имеглимин работает как типичный DPP-4i, не сильнее; максимум дозы — 1000 мг два раза; по холестерину ЛПНП есть маленький неприятный сигнал, который стоит контролировать.

Real-world: 12 месяцев в обычной клинике

Наблюдательное исследование в префектуре Гифу (n=79, 1000 мг × 2, 2025) [12]: снижение HbA1c уже через 1 месяц, эффект устойчиво сохранён к 12 месяцам (−0,8 ± 1,2%). Достижение целевого HbA1c — 59% / 64% / 86% в группах <65, 65–74 и ≥75 лет: эффект не падает с возрастом. Значимо снизились масса тела (p=0,013), триглицериды 178,8→144,9 мг/дл (p=0,001), ALT, AST, γ-ГТП (все p<0,001). eGFR, креатинин, АД, ЧСС и мочевая кислота — без динамики. В 2025–2026 годах к нему добавились ещё несколько японских когорт.

Простыми словами. Real-world — наблюдение за обычными пациентами, а не за отобранной группой. Главное: у людей старше 75 лет препарат работает не хуже, а даже лучше — важно, потому что у пожилых многие лекарства от диабета ограничены. Попутно снизились вес, жиры крови и печёночные ферменты; почки, давление и пульс не пострадали.

Калибровка real-world. Наблюдательные когорты — без рандомизации и контрольной группы, с разным исходным HbA1c и частыми изменениями сопутствующей терапии; их цифры нельзя напрямую сопоставлять с −0,6…−0,9% в рандомизированных исследованиях. Что из них действительно полезно: устойчивость эффекта за 6–12 месяцев, ранний рост индекса секреции С-пептида, снижение печёночных ферментов, независимость результата от возраста и стадии ХБП — и стабильно низкая частота гипогликемий.

Ошибка №1 в практике. Эффект нарастает медленно: выраженно проявляется после 3 месяцев. Не оценивать результат и не отменять раньше 12 недель. Самая частая ошибка — бросить через 2–4 недели «потому что не помогает».

Почему HbA1c «запаздывает»: INFINITY. В 2025 году проспективное исследование INFINITY (n=29, 2000 мг/сут, 6 месяцев) проверило подозрение, что медленное снижение HbA1c — отчасти артефакт. Гликированный альбумин (GA) и 1,5-ангидроглюцитол (1,5-AG) реагировали уже через месяц, HbA1c — заметно медленнее, расхождение сохранялось до двух месяцев; при этом продолжительность жизни эритроцитов на терапии удлинялась (в периоды 1–3 и 4–6 месяцев против исходного), а гемоглобин значимо не менялся (−0,2 ± 0,9 г/дл). Вывод авторов: имеглимин может продлевать жизнь эритроцитов и тем самым завышать HbA1c относительно истинной гликемии, особенно в первые месяцы [48]. Практически: оценивать ранний эффект лучше по GA или 1,5-AG, а не только по HbA1c; «не помогает через месяц» по HbA1c — не аргумент. Любопытная деталь: в ретроспективной когорте Kimura 2026 через 6 месяцев снизились число эритроцитов и гемоглобин [43] — направление противоположное, обе выборки маленькие; контроль общего анализа крови на терапии — разумная предосторожность.

Простыми словами. HbA1c — «средний сахар», записанный на эритроцитах; чем дольше живёт эритроцит, тем больше сахара успевает на нём «налипнуть» при том же уровне глюкозы. Если препарат продлевает жизнь эритроцитов, HbA1c показывает сахар чуть выше, чем он есть на самом деле. Гликированный альбумин — тот же «средний сахар», но за 2–3 недели и на белке крови — он честнее в первые месяцы.

Инсулин: TIMES 3 и INSPIRE

Добавление к инсулину даёт −0,60% к 16-й и −0,64% к 52-й неделе без роста гипогликемий [11]. В 2026 году к этому добавилось наблюдение INSPIRE у стационарных пациентов на DPP-4i и многократных инъекциях инсулина (n=30, средний возраст 77,7 года, ИМТ 21,6, индекс С-пептида 0,78 — то есть худые пожилые люди с низкой собственной секрецией): через 5 дней после добавления имеглимина 2000 мг/сут суммарная доза инсулина снизилась, болюсный инсулин — на 10,6 ± 8,0 ЕД/сут, гликемия перед завтраком и ужином улучшилась; эффект не зависел от ИМТ, стажа диабета и остаточной секреции [47]. Это маленькое и короткое наблюдение, но оно показывает практическую цель связки «DPP-4i + имеглимин» у пожилых на инсулине: упростить схему и убрать часть болюсов — там, где каждый укол и каждая гипогликемия дорого стоят.

MEGMI: прямое сравнение с эскалацией метформина

Рандомизированное исследование, 24 недели, на фоне DPP-4i + низкодозного метформина [13]:

Разница в пользу имеглимина — −0,21% (p = 0,038; 95% ДИ −0,41…−0,01). Арифметика простая: Δ имеглимина = 6,93 − 7,61 = −0,68; Δ метформина = 7,09 − 7,56 = −0,47; −0,68 − (−0,47) = −0,21. Цена превосходства: 7 из 33 участников группы имеглимина (≈21%) прекратили приём из-за серьёзных нежелательных явлений со стороны ЖКТ. Внутригрупповое сравнение: имеглимин значимо снизил массу тела и улучшил печёночные ферменты.

Простыми словами. Пациенты уже принимали DPP-4i и немного метформина; им либо добавляли имеглимин, либо повышали метформин. Имеглимин выиграл статистически, но скромно: 0,2% HbA1c — меньше, чем даёт изменение диеты, а доверительный интервал упирается почти в ноль. Зато каждый пятый не выдержал желудочно-кишечных побочек.

Вывод. Статистическое превосходство минимально, клиническая цена — переносимость. Замена эскалации метформина на имеглимин оправдана только при непереносимости или ХБП. Если метформин переносится и почки здоровы — незачем менять его ради 0,2%.

Контраргумент 2026. Ретроспективный анализ 70 пациентов на метформине, начавших имеглимин 2000 мг/сут, сравнил тех, кому метформин оставили без изменений (n=34), и тех, кому снизили на ≥250 мг/сут или отменили (n=36): через 24 недели HbA1c снизился на 0,6% против 0,2% (медианная разница −0,5%, 95% ДИ −0,6…−0,3), масса тела — на 1,2 против 0,4 кг; величина снижения дозы метформина коррелировала с потерей эффекта (ρ=0,52); скорректированная разница −0,57% (p=0,0006) сохранялась и через 48 недель [44]. Данные ассоциативные и могут отражать остаточное смешение, но смысл прозрачен: снижение метформина «ради переносимости» стоит примерно полпроцента HbA1c. Значит, выбор — не «всегда урезать метформин», а взвесить: если человек переносит полную дозу — оставить; если живот не позволяет — снизить, понимая цену. К этому вернёмся в bottom line.

Безопасность: где реальная граница

Главный вывод 2025 года: частота желудочно-кишечных нарушений выше при комбинации с метформином. В real-world-когорте Гифу они были значимо чаще при метформине ≥1000 мг/сут (p = 0,032), при <1000 мг/сут комбинация переносилась относительно спокойно [12]; за 12 месяцев ГИ-нарушения — у 21,5%, гипогликемия — 2,5% (тяжёлых — 0), отмена из-за нежелательных явлений — 7,6%, возрастных различий по частоте НЯ и отмен нет [12]. В другой японской когорте ГИ-НЯ были у 38% принимавших метформин против 11% не принимавших [46].

Пост-хок анализ 64 пациентов группы «имеглимин + метформин» из TIMES 2 добавляет детали, которые меняют тактику: ГИ-симптомы были у 40,6%, диарея — у 17,2%; доза метформина и возраст на их частоту значимо не влияли; события концентрировались в первые 4 месяца, примерно половина разрешалась в течение недели, большинство — лёгкие; единственный значимый предиктор диареи — стаж диабета менее 5 лет (OR 5,98; p=0,039); сахароснижающий эффект был независимо от симптомов и даже чуть больше у тех, у кого они были [45]. То есть порог 1000 мг из наблюдений и «доза не важна» из RCT-данных противоречат друг другу; разумный синтез — начинать с меньшей дозы метформина, предупреждать о первых четырёх месяцах и не отменять препарат из-за лёгкой диареи в первую неделю.

Механизм пересечения: оба препарата ингибируют Complex I и структурно схожи. Долго считалось, что они и сходно меняют кишечную микробиоту [7], но сравнительное исследование 2025 года уточнило картину: на уровне всей ткани толстой кишки оба индуцируют похожие изменения экспрессии (в том числе GDF15), однако метформин сильнее перестраивает энтероциты, заметно снижает разнообразие микробиоты и выталкивает глюкозу в просвет кишечника, а имеглимин увеличивает долю IgA-продуцирующих плазматических клеток, на микробиоту влияет мягче и глюкозу в просвет почти не выводит [61]. Желудочно-кишечные эффекты у двух препаратов, таким образом, складываются, но имеют не вполне одинаковую природу — и это ещё один аргумент не назначать оба в полной дозе.

Чего не зарегистрировано в японской программе и когортах: случаев лактат-ацидоза, включая пожилых на комбинации с метформином; удлинения QT/QTc (тщательное QT-исследование — см. раздел о фармакокинетике); сердечно-сосудистый профиль нейтрален [9], [10], [12], [31]. Но честность требует двух оговорок 2025–2026 годов — и одного напоминания. Напоминание: отсутствие механизма лактат-ацидоза не отменяет того, что при тяжёлой болезни, обезвоживании или комбинации с метформином лактат-ацидоз как событие у пациента с диабетом возможен, — имеглимин не должен создавать ложного чувства защищённости. Первая оговорка: умбрелла-обзор нашёл небольшой гомогенный сдвиг ЛПНП в неблагоприятную сторону (SMD +0,32) [38] — контроль липидов на терапии не помешает. Вторая: у 21 пациента с сердечной недостаточностью (стадия B и выше) за ~10 месяцев HbA1c снизился с 8,2 до 7,5%, ALT — с 30,9 до 22,0 МЕ/л, лекарственных реакций не было, но у троих (14%) произошли крупные сердечно-сосудистые события — связь с препаратом неясна, выборка крошечная [50]. Ни одно из этих наблюдений не меняет общий вывод, но оба стоит держать в поле зрения.

Что контролировать на терапии

• eGFR — до назначения и регулярно: от него зависит доза (см. таблицу в разделе о фармакокинетике). - Живот — первые 4 месяца, особенно в комбинации с метформином; стаж диабета <5 лет — фактор риска диареи [45]. - Ранний эффект — по гликированному альбумину или 1,5-AG, а не только по HbA1c [48]. - Общий анализ крови — на фоне данных о продолжительности жизни эритроцитов и разнонаправленных сдвигах гемоглобина [43], [48]. - Липиды — сигнал по ЛПНП из умбрелла-обзора [38]. - Витамин B12 — не изучен; при комбинации с метформином контроль по правилам метформина.

Простыми словами. Главный риск имеглимина — не сахар и не лактат, а живот: тошнота и диарея, особенно вместе с метформином, особенно в первые четыре месяца и особенно у тех, кто болеет диабетом недавно. Обычно это проходит за неделю и не требует отмены. Всё остальное, чего обычно боятся при диабете, — гипогликемии, лактат-ацидоз, сердце, ЭКГ — по имеющимся данным спокойно. На терапии разумно иногда смотреть почки, кровь и холестерин.

Почки: главная ниша имеглимина

Хроническая болезнь почек (ХБП) — главный контекст, в котором имеглимин имеет смысл. Стадии по eGFR: G3a 45–59, G3b 30–44, G4 15–29, G5 <15 мл/мин/1,73 м² (диализ). Проблема в том, что большинство таблеток от диабета при плохих почках либо запрещены, либо опасны, либо перестают работать.

TWINKLE — фаза 4 при eGFR <45

Открытое одногрупповое исследование, 52 недели, n=60 (G3b n=42, G4 n=16, G5 n=2) [15]:

Нежелательные явления у 68,3% без роста частоты по стадиям ХБП; самое частое — диарея (10,0%). Эффективность: HbA1c −0,53% к 24-й неделе и −0,26% к 52-й (последнее наблюдение перенесено вперёд), гликированный альбумин −2,37% и −1,59%, гликемия натощак −13,6 и −7,0 мг/дл; доля достигших HbA1c <7,0% выросла с 13,3 до 50,0% [15]. В апреле 2025 года на основании этих данных PMDA пересмотрела инструкцию для eGFR <45 [15].

Формула практики. Экспозиция при G4 ≈ 2 × G3 при той же дозе → при стадии G4 требуется дальнейшая редукция дозы, а не механическое следование инструкции. Инструкция разрешает одну и ту же дозу при G3 и G4, но в крови у пациента с G4 препарата вдвое больше; по смыслу данных при G4 разумно снижать дозу ещё, не дожидаясь побочных эффектов.

Простыми словами. Cpredose — концентрация в крови перед очередной таблеткой: показывает, сколько препарата накапливается. Чем хуже почки, тем медленнее они выводят препарат и тем выше его концентрация при той же дозе.

Что ещё есть по почкам. Ретроспективная серия из 14 пациентов с eGFR <45 (3 месяца): функция почек и печени не ухудшилась, протеинурия значимо снизилась, pH крови вырос, бикарбонат не изменился, гипогликемий и ГИ-симптомов не отмечено [49]. Мета-анализ 9 RCT показал, что сахароснижающий эффект не зависит от категории ХБП [36], а в когорте Kimura 2026 стадия ХБП не влияла на результат [43]. В эксперименте имеглимин уменьшал альбуминурию и фиброз почки и защищал от ишемического острого повреждения почек (PubMed 41678946) — это пока только мыши, но направление совпадает с клиникой: препарат не вредит почкам и, возможно, делает что-то полезное сверх контроля сахара. Исследований с почечными исходами (удвоение креатинина, диализ) нет.

Диализ и уникальность ниши

Есть небольшая серия применения 500 мг/сут у пациентов на гемо- и перитонеальном диализе (n=6) со значимым снижением гликемии натощак и ALT [16]. Имеглимин — практически единственный пероральный сахароснижающий с проспективными данными безопасности вплоть до диализа. Для сравнения: метформин при eGFR <30 противопоказан; сульфонилмочевина и глиниды — риск гипогликемии; SGLT2i теряют эффективность (выводят сахар с мочой — а если почки не фильтруют, выводить нечем). Это и есть главная незакрытая ниша имеглимина — не сила эффекта, а сохранная применимость при терминальной ХБП.

Портрет пациента. Идеальный кандидат: секреторный фенотип (восточноазиатский или любой другой с преобладанием дефицита секреции) + ХБП G3b–G4 + непереносимость полной дозы метформина. Совпадение всех трёх — редкость; двух — уже повод подумать.

Плейотропия: печень, сосуды, сердце, MIDD

Плейотропия — полезные эффекты за пределами сахара. Здесь много многообещающего и мало доказанного; в каждом блоке — калибровка.

Печень: MASLD / MASH

В клинически релевантной концентрации 10 мкМ имеглимин снижает накопление везикулярного ATP и подавляет его высвобождение из звёздчатых клеток печени; итог — уменьшение воспалительной инфильтрации и отложения коллагена: антифибротический механизм через пуринергическую сигнализацию, независимый от гликемии [17]. В моделях MASH — улучшение β-окисления жирных кислот, снижение ROS, улучшение митохондриальной функции. В 2026 году в Metabolism добавлена новая мишень: на 48-недельной модели жировой болезни печени у мышей 6 месяцев имеглимина улучшали инсулинорезистентность, функцию печени и воспаление, а эффект исчезал у мышей без печёночного PEN2 или при блокаде AMPK — то есть в печени препарат работает через ось PEN2–AMPK (ту же, что описана для низких доз метформина); он же защищал человеческие гепатоцитоподобные клетки от накопления жира [62].

Клиника. Многоцентровое исследование у 80 пациентов с СД2 и MASLD (24 недели, с контрольной группой без имеглимина) показало на имеглимине значимое снижение HbA1c, AST, ALT и γ-ГТП и снижение индексов фиброза и воспаления FIB-4 и FAST — при неизменных содержании жира (CAP) и жёсткости печени на FibroScan [18]. Ретроспективная серия из 49 пациентов (6 месяцев): ALT 21 → 17 МЕ/л, AST 21 → 18 МЕ/л, ИМТ и HbA1c ↓; лучше всего отвечали те, у кого исходный ALT ≥25 МЕ/л (чувствительность 100%, специфичность 77,8%) [63]. В когорте Ito 2025 FIB-4 снизился с 1,27 до 1,17 у принимавших метформин [46]; в MEGMI степень снижения HbA1c коррелировала с маркёрами жировой печени [13].

Честная калибровка. Клинически подтверждено снижение ферментов (ALT, AST, γ-ГТП) и расчётных индексов (FIB-4, FAST). Эластография за 24 недели изменений жёсткости и жира не показала; гистологии нет. Уровень доказательности: механистический + суррогатные маркёры + одно контролируемое, но короткое исследование. О том, что реально доказано для жировой печени, — в статьях АЛТ без симптомов: тихие болезни печени и Лучшая добавка для печени при жировом гепатозе.

Простыми словами. MASLD — жировая болезнь печени, связанная с обменными нарушениями (раньше — НАЖБП); MASH — её воспалительная стадия, ведущая к рубцеванию. Звёздчатые клетки «ткут» рубцовую ткань; они активируются сигналом АТФ снаружи клетки. Имеглимин уменьшает этот сигнал — рубцевание тормозится, и это отдельный эффект, а не следствие снижения сахара. У людей пока показано улучшение анализов и расчётных индексов фиброза; УЗИ-эластография за полгода плотность печени не изменила, биопсий не делали.

Эндотелий и миокард

Проспективное исследование с оценкой поток-зависимой дилатации (FMD) до и через 3 месяца терапии показало улучшение эндотелиальной функции у пациентов с СД2 [8]. Преклиника: имеглимин немедленно улучшал диастолическую дисфункцию за счёт снижения оксидативного стресса, повышения биодоступности NO и улучшения миокардиальной перфузии; 90-дневная терапия улучшала структуру миокарда в модели метаболического синдрома (Zucker fa/fa); улучшалась эндотелий-зависимая релаксация коронарных и периферических артерий [1].

Ограничение. Ни одного исследования сердечно-сосудистых исходов (CVOT) не проведено и не запланировано. Экстраполировать кардиопротекцию по аналогии с SGLT2i нельзя.

Простыми словами. Эндотелий — внутренняя выстилка сосудов; FMD — УЗИ-тест, насколько артерия расширяется после пережатия; NO — вещество, расслабляющее сосуды. Через 3 месяца сосуды у пациентов расширялись лучше. Но «защищает сердце» можно говорить только после многолетнего исследования инфарктов и инсультов — у SGLT2i такие есть, у имеглимина нет.

Мышцы и пожилые: сигнал в сторону саркопении

Митохондриальный механизм логично проверять на мышцах. В проспективном когортном исследовании (27 на имеглимине против 29 контроля, 24 недели) мышечная масса и жировая масса не изменились, но сила разгибателей колена выросла на 13 ± 19% против 2,1 ± 14% (p=0,022); сила кисти — без разницы; связь сохранялась после поправки на возраст, пол, ИМТ и индекс скелетной мускулатуры (β=0,325, p=0,0014) [51]. По японской национальной базе страховых назначений (2021–2023) имеглимин чаще всего выписывают людям в 70-х годах жизни, и доля ≥80 лет растёт; описан случай 80-летней пациентки, которая на 2000 мг/сут удерживала HbA1c около 7% тридцать месяцев при стабильных показателях мышечной массы, питания и воспаления и сохранной ходьбе [52]. В FAMILIAR пожилые отвечали лучше молодых и без гипогликемий [14], [35]; в когорте Гифу цели достигали 86% пациентов ≥75 лет [12]. На мышах в 2026 году показано ослабление атрофии мышц при ожирении и старении (PubMed 42522325).

Калибровка. Открытая когорта в полсотни человек и один клинический случай — это гипотеза, а не доказательство. Но набор фактов складывается в связный портрет: пожилой пациент с низкой секрецией инсулина, которому важно не упасть в гипогликемию и не потерять мышцы, — и именно у него препарат работает стабильнее всего. Рандомизированных исследований с мышечными исходами нет.

Простыми словами. Саркопения — возрастная потеря мышц, у диабетиков она идёт быстрее. На имеглимине ноги стали сильнее, хотя мышц больше не стало, — похоже, что «энергостанции» в мышцах заработали лучше. Это маленькое исследование, но сигнал в ту же сторону, что и механизм.

Кому помогает больше: предикторы ответа

Два анализа данных регистрационных исследований пытались ответить, у кого эффект максимален. Кластерный анализ выделил четыре типа пациентов: при монотерапии сильнее всего отвечал кластер с высоким исходным HbA1c (−1,27%), слабее — с длительным стажем (−0,64%); при добавлении к инсулину единственный кластер без значимого эффекта — пациенты с высоким ИМТ и большой дозой инсулина (−0,31%, незначимо) [53]. Машинное обучение на тех же данных: при монотерапии лучшее снижение — у некурящих с HbA1c ≥8,35% и ЛПНП <3,26 ммоль/л (−1,24%); факторами худшего ответа были ожирение и высокий индекс жировой печени; при добавлении к инсулину лучший ответ — у пациентов с ИМТ <25,9, ЛПНП <2,68 ммоль/л и ALT <21 ЕД/л (−1,48%), а старший возраст ассоциировался с большим снижением [54]. Практический перевод: имеглимин — препарат для худого, пожилого, некурящего пациента с дефицитом секреции; у тучного инсулинорезистентного на больших дозах инсулина ждать многого не стоит. Это полностью совпадает с «восточноазиатским фенотипом», о котором шла речь в разделе о механизме, и с портретом пациента в разделе о почках.

Митохондриальный диабет (MIDD) — самая логичная off-label ниша

MIDD — матерински-наследуемая глухота с диабетом, мутация m.3243A>G в MT-TL1; первичный дефект — митохондриальная дисфункция β-клетки; метформин относительно противопоказан. Опубликован кейс успешного гликемического контроля имеглимином при MIDD [19]. Логика прямая: препарат с механизмом восстановления митохондриальной биоэнергетики у заболевания, где мишень — именно митохондрия. Концептуально это единственная нозология, где имеглимин может быть не альтернативой, а препаратом выбора.

Статус. Уровень доказательности — case report (описание одного пациента, самый слабый вид доказательства). Для перевода в протокол нужна проспективная серия. Это готовая точка входа для исследовательской заявки.

К 2025 году описаний стало больше: случай митохондриального диабета с успешным ответом на имеглимин (PubMed 40485893), случай диабета при атаксии Фридрейха — ещё одном заболевании с первичной митохондриальной дисфункцией (PubMed 41018170), а также два случая улучшения гликемии при LADA — аутоиммунном диабете взрослых (PubMed 38116160). Это по-прежнему описания единичных пациентов, но они очерчивают одну и ту же логику: там, где причина диабета — митохондрия или дефицит секреции, а не ожирение, имеглимин оказывается на своём месте.

Имеглимин и алкоголь: сравнение с метформином по восьми критериям

Практический вопрос, который задают чаще других: какой из двух препаратов безопаснее для человека, который употребляет алкоголь. Сравнение опирается на механизм действия, данные исследований имеглимина и официальную инструкцию метформина. Прямого исследования «имеглимин + алкоголь» не существует — графы по имеглимину в части алкоголя являются экстраполяцией.

Счёт по критериям: 4 «за» имеглимин (лактат, печень, почки, B12), 1 «за» метформин (доступность и опыт), 3 паритета (гипогликемия, ЖКТ, сердце).

Что это значит на практике. Умеренное употребление (до 1 стандартной дозы в день для женщин, до 2 для мужчин, не натощак): допустимы оба препарата с обычной осторожностью. Регулярное избыточное употребление или запои: метформин — прямое противопоказание по инструкции (риск лактат-ацидоза); имеглимин по механизму этого риска лишён, но прямых данных нет и вне Японии он недоступен — реальный выбор в этом случае другие классы препаратов и лечение зависимости. Для обоих: не пить натощак; при рвоте, поносе, обезвоживании — пауза в приёме и связь с врачом; контроль функции почек, печени и (на метформине) витамина B12.

Три оговорки. Имеглимин ни разу не изучали у людей, употребляющих алкоголь, и не изучали при тяжёлой печёночной недостаточности. Алкоголь сам по себе ухудшает контроль диабета, бьёт по печени и почкам и повышает риск гипогликемии — независимо от того, какая таблетка. И имеглимин официально продаётся только в Японии, поэтому для большинства читателей вопрос пока теоретический.

Доступ: регуляторика, каналы, цена

Одобрен в Японии 23.06.2021, продажи с сентября 2021; за пределами Японии официально нигде не зарегистрирован. Poxel вернула себе права для США/ЕС в Q1 2021; партнёр Roivant расторг лицензионное соглашение после стратегического пересмотра [8], [20]. Патентная защита в Японии по renal-показанию — до 2039 года [20].

Территория партнёрства Sumitomo Pharma включает Японию, Китай, Южную Корею, Тайвань и 9 стран Юго-Восточной Азии (в т. ч. Таиланд). Права есть — регистрации в Thai FDA нет; де-факто в Таиланде препарат недоступен.

Простыми словами. Poxel — французская компания-разработчик; Roivant — американский партнёр, который должен был выводить препарат в США и Европу, но отказался. Без большого партнёра регистрация на Западе невозможна — это годы и сотни миллионов. Sumitomo продаёт препарат в Японии и имеет право выводить его в Азию, но подавать документы регуляторам других стран пока не стала.

Каналы получения — по убыванию легитимности

1. Рецепт в Японии — 処方箋医薬品 («препарат только по рецепту»), безрецептурный отпуск исключён. Японские онлайн-клиники ведут первичный приём дистанционно и высылают препарат почтой, но доставка только по Японии.

2. Personal-import брокеры — отправка из Японии частным лицам. Серая зона: ввоз незарегистрированного препарата формально нарушает местное законодательство (в Таиланде — Thai Drug Act B.E. 2510); риск изъятия на таможне при декларируемой посылке ~30–50%; подлинность цепочки поставки не верифицируема.

3. Research-grade imeglimin HCl (MedChemExpress, Cayman, TargetMol) — «not for human use»: чистота подтверждена сертификатом анализа (CoA), но производство не по стандарту GMP. Валидно для in vitro и животных моделей, для пациентов — нет.

Резюме. Для клинического применения легального пути вне Японии сейчас нет. Для исследовательской задачи проще работать с research-grade субстанцией и оформленным протоколом.

Экономика (японский NHI)

Расчёт: 32,5 ¥ × 4 таб × 30 дн ≈ 3 900 ¥ ≈ €22/мес. Себестоимость терапии низкая — барьер не ценовой, а исключительно регуляторно-логистический.

Простыми словами. NHI — японская национальная страховка; 薬価 («якка») — официальная цена, по которой государство оплачивает лекарство аптеке; пациент обычно доплачивает часть (как правило, 10–30%). Препарат не дорогой — проблема только в том, что его нельзя купить за пределами Японии.

Апдейт 2026: коммерческий контекст и прогноз

Продажи TWYMEEG в Q1 2026 — ¥2,3 млрд, +36% год к году; Sumitomo ожидает превышения ¥10 млрд за FY2026, при достижении — бонус ¥1 млрд и рост ставки роялти с 10% до 12% [20]. При этом Poxel подала на судебную реорганизацию 29.07.2025 после отклонения акционерами финансовых резолюций — с немедленными дефолтами по долгу; денежные средства на 31.12.2025 — €0,9 млн [21]. Патент JP 7635474 на renal-показание действует до 2039 года; эквивалентный патент получен в Китае — втором по величине рынке СД2 [20].

Прогноз. Вероятность выхода на рынки США/ЕС силами Poxel — менее 5%. Наиболее вероятный сценарий второго рынка — Китай через Sumitomo (патент на renal-показание там уже получен) [20]. Это оценка, а не факт: продажи в Японии растут, препарат востребован, но у разработчика нет денег на западную регистрацию, а без регистрации в США/ЕС западные клинические рекомендации его не включат.

Синтез: имеглимин против метформина

Простыми словами. Где имеглимин сильнее: усиливает выработку инсулина, потенциально бережёт β-клетки, не даёт лактат-ацидоза, разрешён при тяжёлой болезни почек вплоть до диализа. Где метформин сильнее: снижает сахар заметно мощнее, стоит копейки и продаётся везде. Это не «лучше/хуже», а разные инструменты: метформин остаётся первой линией для большинства (сравнение с берберином — в статье Берберин или метформин); имеглимин — для тех, кому метформин не подходит.

Bottom line: что делать в практике

Кандидат: восточноазиатский (или любой секреторный) фенотип с преобладанием дефицита секреции, худой, пожилой, некурящий, ХБП G3b–G4, MASLD с повышенным ALT, непереносимость полной дозы метформина. Чем больше из этих «флажков» совпало, тем логичнее искать имеглимин; тучный инсулинорезистентный пациент на больших дозах инсулина — наименее вероятный ответчик [53], [54].

Метформин в комбинации — взвесить, а не урезать автоматически. Если полная доза переносится — оставить: снижение метформина «ради живота» стоит около 0,5% HbA1c и килограмма веса [44]. Если ГИ-симптомы мешают — снизить до 500–750 мг/сут, предупредив, что худшие недели — первые четыре месяца, а половина эпизодов проходит за неделю [45]. Это и есть главная причина отмены, и ею можно управлять.

Горизонт оценки: минимум 12 недель до суждения об эффекте; раннюю динамику смотреть по гликированному альбумину или 1,5-AG, а не только по HbA1c [48].

Комбинация выбора: DPP-4i (аддитивность по инкретинам, 104 недели данных FAMILIAR) [35]; у пожилых на инсулине — возможность убрать часть болюсов (INSPIRE) [47]. Доза: 1000 мг × 2 при eGFR ≥45, 500 мг × 2 при 15–45, 500 мг × 1 ниже 15; выше 1000 мг × 2 не поднимать — потолок всасывания [24], [27], [39].

Если препарат недоступен: практическая альтернатива

Доступная замена при невозможности получить препарат: метформин XR ≤750 мг + DPP-4i + NAD-прекурсор. Механистически перекрывает 2 из 4 путей имеглимина.

Простыми словами. Это «конструктор» из доступного, который воспроизводит часть эффектов. Метформин XR (форма с медленным высвобождением) в небольшой дозе действует на ту же митохондрию (Complex I), но мягче для желудка. DPP-4i закрывает инкретиновый путь (GLP-1). NAD-прекурсор — вещество, из которого клетка делает NAD+ (никотинамид рибозид, NMN); это не лекарство, а добавка, и доказательств у неё меньше — но путь тот же. Два пути из четырёх (Complex I и инкретины) перекрываются уверенно; NAD+ — частично; защита от ROS/mPTP — нет. Это компромисс, а не замена один к одному. Подбор конкретной схемы — задача лечащего врача; общий контекст ведения диабета 2 типа — в статье Можно ли вылечить диабет 2 типа: научный взгляд на ремиссию.

Словарь терминов

• HbA1c — гликированный гемоглобин, «средний сахар» за ~3 месяца. eGFR — расчётная скорость фильтрации почек; норма выше 90, ниже 60 — ХБП 3 стадии, ниже 15 — диализ. ХБП — хроническая болезнь почек (G3a 45–59, G3b 30–44, G4 15–29, G5 <15). ПССП — пероральный сахароснижающий препарат.
• β-клетка — клетка поджелудочной железы, вырабатывающая инсулин. GSIS — глюкозо-стимулированная секреция инсулина. Митохондрия — «энергостанция» клетки; Complex I–V — узлы её дыхательной цепи. NAD+ — переносчик электронов, без которого митохондрия не извлекает энергию; падает с возрастом. NAMPT, CD38, cADPR, RyR — звенья цепочки от NAD+ к выбросу инсулина. ROS — активные формы кислорода; mPTP — пора в оболочке митохондрии, открытие которой запускает апоптоз. ЭПР / ER-стресс — «цех сборки белков» в клетке / его перегрузка.
• Инкретины (GLP-1, GIP) — гормоны кишечника, усиливающие выброс инсулина после еды. DPP-4i — ингибиторы фермента DPP-4. GLP-1 RA — агонисты рецептора GLP-1. SGLT2i — глифлозины. СМ, глиниды — стимуляторы секреции инсулина с риском гипогликемии. Лактат-ацидоз — закисление крови молочной кислотой.
• T½ — период полувыведения. OCT, MATE — транспортёры лекарства. CYP — печёночные ферменты. Cpredose — концентрация перед очередной дозой. RCT — рандомизированное исследование; фаза 4 — после регистрации; real-world — наблюдение в обычной практике; case report — описание одного случая. ДИ — доверительный интервал; НЯ — нежелательные явления. MASLD / MASH — жировая болезнь печени метаболического генеза / её воспалительная стадия. FMD — УЗИ-тест расширения артерии; CVOT — исследование сердечно-сосудистых исходов. MIDD — митохондриальный диабет с глухотой. PMDA, FDA, EMA — регуляторы лекарств Японии, США, Европы.
• Tmax, Cmax, AUC — время и величина пика концентрации и площадь под кривой «концентрация–время» (суммарная экспозиция). PopPK — популяционная фармакокинетическая модель. GA — гликированный альбумин (средний сахар за 2–3 недели); 1,5-AG — 1,5-ангидроглюцитол (маркёр коротких подъёмов сахара). Клэмп — эталонный тест чувствительности к инсулину; трейсер — меченая глюкоза для оценки её потоков. HOMA-β / HOMA-IR — расчётные индексы функции β-клетки и инсулинорезистентности по натощаковым значениям. SMD / WMD — стандартизированная и взвешенная средняя разница в мета-анализе; I² — мера неоднородности исследований; сетевой мета-анализ (NMA) — непрямое сравнение препаратов через общие компараторы; OR — отношение шансов. FIB-4, FAST, CAP — расчётные индексы фиброза/воспаления печени и показатель жира на FibroScan. fCPI — индекс натощаковой секреции С-пептида. мтДНК — митохондриальная ДНК. PEN2–AMPK — сигнальная ось, через которую имеглимин (и низкие дозы метформина) действуют в печени.

Заключение

Имеглимин — первый препарат, который лечит диабет 2 типа через митохондриальную биоэнергетику и повышает NAD+ как часть своего механизма. Он не сильнее метформина, DPP-4i или SGLT2i по снижению HbA1c — в сетевом мета-анализе он формально неотличим от DPP-4i — но он другой: без лактат-ацидоза по механизму, с данными безопасности вплоть до диализа, с подтверждённым у людей двойным действием на секрецию и чувствительность к инсулину, с устойчивостью эффекта на два года, с заявкой на защиту β-клеток, антифибротическим потенциалом для печени и сигналом в сторону мышц у пожилых. Фармакокинетика проста и предсказуема: почки, а не печень; еда и этнос не важны; взаимодействий нет; потолок дозы — 1000 мг дважды в день. Честная калибровка: механизм понятен, регистрационные, длительные и наблюдательные данные получены, а вот исходы — сохранность β-клеток, гистология печени, сердечно-сосудистые и почечные события, сочетание с алкоголем — не изучены; к этому добавились два сигнала, требующих наблюдения: ЛПНП и эритроциты/HbA1c.

Практический смысл для читателя сегодня зависит от географии. В Японии это реальный инструмент для худого пожилого пациента с дефицитом секреции, больными почками и непереносимостью метформина. В Европе и на постсоветском пространстве — пока понимание логики: у кого метформин — не лучший выбор, почему при ХБП выбор таблеток сужается, и какой доступный «конструктор» (метформин XR в малой дозе + DPP-4i + NAD-прекурсор) перекрывает часть тех же путей. Западная регистрация силами разработчика маловероятна; следующий реальный рынок оригинатора — скорее Китай.

Материал носит информационный характер и не заменяет консультацию врача. Решение о препарате и дозе принимается только с лечащим врачом с учётом функции почек, печени, переносимости и сопутствующих состояний.

Источники

1. Hallakou-Bozec S, et al. Mechanism of action of Imeglimin: A novel therapeutic agent for type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2021. PMID 33269554

2. Vial G, et al. The mechanism by which imeglimin inhibits gluconeogenesis in rat liver cells. Endocrinol Diabetes Metab. 2021. PMC8029524

3. Hallakou-Bozec S, et al. Imeglimin amplifies glucose-stimulated insulin release from diabetic islets via a distinct mechanism of action (NAD+/CD38/cADPR). PLoS One. 2020.

4. Fauzi M, et al. Preservation effect of imeglimin on pancreatic β-cell mass: mitochondria and ER homeostasis. J Diabetes Investig. 2023. PMID 36453164

5. Stimulatory effect of imeglimin on incretin secretion. 2023. PMID 36977210

6. Imeglimin: A Clinical Pharmacology Review. Clin Pharmacokinet. 2023.

7. Awazawa M, et al. Imeglimin targets brown adipose tissue and gut microbiota. Metabolism. 2024. PMID 38262576

8. Imeglimin Hydrochloride: First Approval. Drugs. 2021. PMID 34196949

9. Dubourg J, et al. Efficacy and safety of imeglimin monotherapy versus placebo in Japanese patients with type 2 diabetes (TIMES 1). Diabetes Care. 2021. PMID 33574125

10. Dubourg J, et al. Long-term safety and efficacy of imeglimin as monotherapy or in combination (TIMES 2). Diabetes Obes Metab. 2022. doi 10.1111/dom.14613

11. Reilhac C, et al. Efficacy and safety of imeglimin add-on to insulin monotherapy (TIMES 3). Diabetes Obes Metab. 2022. PMID 34984815

12. Fujisawa T, et al. Real-world 12-month cohort of imeglimin in type 2 diabetes. Front Clin Diabetes Healthc. 2025. PMC12747980

13. Takahashi A, et al. MEGMI study: imeglimin versus metformin dose escalation on DPP-4i + low-dose metformin. Diabetes Obes Metab. 2025. doi 10.1111/dom.16150

14. Kaku K, et al. FAMILIAR trial: imeglimin add-on to DPP-4i. 2025. PMID 40116188

15. Babazono T, et al. TWINKLE: phase 4 study of imeglimin in type 2 diabetes with chronic kidney disease. J Diabetes Investig. 2025. doi 10.1111/jdi.70135

16. Imeglimin in dialysis patients with type 2 diabetes. In Vivo. 2023.

17. Imeglimin suppresses vesicular ATP release from hepatic stellate cells. 2025. PMC12683196

18. Fukunaga K, et al. Imeglimin in type 2 diabetes with MASLD: retrospective multicenter study. 2025. PMID 39726210

19. Imeglimin in maternally inherited diabetes and deafness (MIDD): case report. PMID 37715448

20. Poxel SA. Q1 2026 business update; patent JP 7635474 (renal indication). businesswire.com, 2026.

21. Poxel SA. FY2025 revenue and financial position. poxelpharma.com, 2026.

22. Metformin hydrochloride — US Prescribing Information (FDA): warnings on lactic acidosis and excessive alcohol intake; contraindications at eGFR <30 and severe hepatic impairment.

23. American Diabetes Association. Standards of Care in Diabetes: alcohol consumption in diabetes (moderation, not on an empty stomach, delayed hypoglycaemia risk).

24. Chevalier C, et al. In vitro investigation, pharmacokinetics, and disposition of imeglimin, a novel oral antidiabetic drug, in preclinical species and humans. Drug Metab Dispos. 2020. PMID 33020063

25. Fouqueray P, et al. Pharmacokinetics of imeglimin in Caucasian and Japanese healthy subjects. Clin Drug Investig. 2022. PMID 35867199

26. Kitamura A, et al. Pharmacokinetics and safety of imeglimin in Japanese patients with impaired renal function. J Clin Pharmacol. 2023. PMID 36847203

27. Tomita Y, et al. Imeglimin population pharmacokinetics and dose adjustment predictions for renal impairment in Japanese and Western patients with type 2 diabetes. Clin Transl Sci. 2022. PMID 34962074

28. Chevalier C, et al. Pharmacokinetics of imeglimin in subjects with moderate hepatic impairment. Clin Pharmacokinet. 2021. PMID 33169345

29. Chevalier C, et al. Lack of drug-drug interaction between cimetidine, a renal transporter inhibitor, and imeglimin in healthy volunteers. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2020. PMID 32860624

30. Fouqueray P, et al. Imeglimin does not induce clinically relevant pharmacokinetic interactions when combined with either metformin or sitagliptin in healthy subjects. Clin Pharmacokinet. 2020. PMID 32270440

31. Dubourg J, et al. Absence of QTc prolongation in a thorough QT study with imeglimin. Eur J Clin Pharmacol. 2020. PMID 32556539

32. Dubourg J, et al. Efficacy and safety of imeglimin in Japanese patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Diabetes Obes Metab. 2021. PMID 33275318

33. Fouqueray P, et al. The efficacy and safety of imeglimin as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with sitagliptin monotherapy. Diabetes Care. 2014.

34. Pirags V, et al. Imeglimin, a novel glimin oral antidiabetic, exhibits a good efficacy and safety profile in type 2 diabetic patients. Diabetes Obes Metab. 2012.

35. Shimoda M, et al. Durability and safety of imeglimin as an add-on to DPP-4 inhibitors in Japanese type 2 diabetes: the 104-week FAMILIAR trial. Diabetes Obes Metab. 2026. PMID 42473296

36. Hagi K, et al. Efficacy, safety and tolerability of imeglimin in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Diabetes Investig. 2023. PMID 37610062

37. Efficacy and safety of imeglimin, a novel oral agent in the management of type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2025. PMID 40304745

38. Imeglimin as an effective therapeutic approach in management of type 2 diabetes mellitus: an umbrella review and systematic review, meta-regression and meta-analysis. Diabetol Metab Syndr. 2025. PMID 40859355

39. Evaluation and comparison of efficacy and safety of mitochondrial modulator (imeglimin) and DPP-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus: a Bayesian network meta-analysis. J Endocrinol Invest. 2026. PMID 40936045

40. Tajima T, et al. Dual action of imeglimin on insulin secretion and sensitivity in type 2 diabetes (double-tracer OGTT + hyperinsulinemic-euglycemic clamp). Diabetes Obes Metab. 2026. PMID 41491607

41. Usui R, et al. Differential effects of imeglimin and metformin on insulin and incretin secretion — an exploratory randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2025. PMID 39592886

42. Fujita Y, et al. Long-term glycemic and metabolic profiles observed during imeglimin therapy in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus. Endocrinol Diabetes Metab. 2026. PMID 42405638

43. Kimura T, et al. Real-world effectiveness and safety of imeglimin in Japanese patients with type 2 diabetes: a retrospective observational study. Diabetol Int. 2026. PMID 42582606

44. Fushimi Y, et al. Effect of metformin dose reduction versus continuation at imeglimin initiation on glycemic control in type 2 diabetes: a retrospective real-world analysis. Acta Diabetol. 2026. PMID 41661272

45. Ito R, et al. Gastrointestinal symptoms in patients receiving imeglimin in combination with metformin: a post-hoc analysis of imeglimin clinical trial data (TIMES 2). J Diabetes Investig. 2025. PMID 39723797

46. Ito D, et al. Benefits and disadvantages of combination therapy with imeglimin and metformin in patients with type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother. 2025. PMID 40151916

47. Itsukaichi Y, et al. Insulin-reducing effect of adding imeglimin to ongoing DPP-4 inhibitor therapy with multiple daily insulin injections (INSPIRE study). J Diabetes Investig. 2026. PMID 42444397

48. Osonoi T, et al. Imeglimin may affect hemoglobin A1c accuracy via prolongation of erythrocyte lifespan in patients with type 2 diabetes mellitus: insights from the INFINITY clinical trial. Front Endocrinol (Lausanne). 2025. PMID 41210496

49. Fukunaga Y, et al. Imeglimin in patients with an estimated glomerular filtration rate less than 45 mL/min per 1.73 m²: a case series. JMA J. 2025. PMID 41220564

50. Nishikawa T, et al. Safety and efficacy of imeglimin for type 2 diabetes mellitus in patients with heart failure. In Vivo. 2025. PMID 39740918

51. Oyanagi Y, et al. The effects of imeglimin on muscle strength in patients with type 2 diabetes: a prospective cohort study. Diabetes Ther. 2024. PMID 39245759

52. Ishimura T, et al. Clinical significance of imeglimin in older patients with type 2 diabetes: analysis of a national database and a long-term case suggesting the potential for sarcopenia prevention. Drug Discov Ther. 2026. PMID 41391865

53. Hagi K, et al. Differences in imeglimin response in subgroups of patients with type 2 diabetes stratified by data-driven cluster analysis: a post-hoc analysis of imeglimin clinical trial data. Diabetes Obes Metab. 2024. PMID 38924336

54. Hagi K, et al. Predictors of glycemic control with imeglimin for type 2 diabetes: results of machine learning analyses using clinical trial data. J Diabetes Investig. 2026. PMID 41355521

55. Tsuno T, et al. Imeglimin suppresses glucagon secretion and induces a loss of α cell identity. Cell Rep Med. 2025. PMID 40713970

56. Inoue R, et al. Adenylosuccinate mediates imeglimin-induced proliferative and antiapoptotic effects in β-cells. Diabetes. 2025. PMID 40638403

57. Aoyagi K, et al. Imeglimin mitigates the accumulation of dysfunctional mitochondria to restore insulin secretion and suppress apoptosis of pancreatic β-cells from db/db mice. Sci Rep. 2024. PMID 38485716

58. Li J, et al. Imeglimin ameliorates β-cell apoptosis by modulating the endoplasmic reticulum homeostasis pathway. Diabetes. 2022. PMID 34588186

59. Sanada J, et al. Imeglimin exerts favorable effects on pancreatic β-cells by improving morphology in mitochondria and increasing the number of insulin granules. Sci Rep. 2022. PMID 35918386

60. Fauzi M, et al. Preservation effect of imeglimin on pancreatic β-cell mass: noninvasive evaluation using 111In-exendin-4 SPECT/CT imaging and the perspective of mitochondrial involvements. Front Endocrinol (Lausanne). 2022. PMID 36246910

61. Sugawara H, et al. Similarities and differences in the intestinal actions of metformin and imeglimin. Diabetes Obes Metab. 2025. PMID 40903859

62. Li Y, et al. Imeglimin ameliorates MASLD by targeting PEN2 to activate AMPK pathway. Metabolism. 2026. PMID 41308829

63. Gyoutoku H, et al. Effect of imeglimin on metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in individuals with type 2 diabetes. PLoS One. 2025. PMID 41171838

64. Satheesan A, et al. Effect of imeglimin on mitochondrial function in patients with type 2 diabetes mellitus: a prospective cohort study. Front Endocrinol (Lausanne). 2025. PMID 40822946

65. Satheesan A, et al. Imeglimin-based therapies improve glycemic control and reduce mitochondrial stress in type 2 diabetes: a prospective cohort study. Front Endocrinol (Lausanne). 2025. PMID 41064360

66. Lonardo A, et al. Imeglimin: discovery, pharmacology, and trials. J Endocrinol Metab. 2026.

67. Takiguchi M, et al. 1757-P: Imeglimin enhances glucose-induced insulin secretion with activating mitochondrial function. Diabetes. 2024;73(Suppl 1) (ADA abstract).

68. Yanai H, et al. Glucose-lowering effects of imeglimin and its possible beneficial effects on diabetic complications. Biology (Basel). 2023.